前言
石藥集團于9月底發(fā)布公告稱(chēng)，由該公司與Secura Bio, Inc聯(lián)合申報并獲NMPA批準的PI3K抑制劑度維利塞膠囊在中國上市。雖然PI3K抑制劑近年來(lái)因為安全性問(wèn)題屢受質(zhì)疑，但度維利塞在中國受試群體中療效更優(yōu)，其在中國上市為濾泡性淋巴瘤患者帶來(lái)了新的希望。
磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶 ( phosphoinositide 3-kinase，PI3K) 是 PI3K /Akt /mTOＲ 信號通路中的關(guān)鍵位點(diǎn)，該通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。PI3K 信號通路被激活后的亞基 p110 可以使磷脂酰肌 醇-4，5-二 磷 酸 ( phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2) 轉化為磷脂酰肌醇-1，4，5-三磷酸 ( phosphatidylinositol-1， 4， 5-trisphosphate，PIP3) ，并進(jìn)一步激活蛋白激酶 B ( protein kinase B，Akt) ，Akt 可以將信號傳遞到哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復合體 1( mammalian target of rapamycin 1，mTOＲC1) 、糖原合酶激酶 3( glycogen synthase kinase-3，GSK3) 以及 B 淋巴細胞瘤-2 基因( Bcell lymphoma-2，BCL-2) ，從而調節不同的生理過(guò)程，Akt 也可通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復合體 2( mTOＲC2) 中 473 位氨基酸殘基 Ser 的磷酸化 活 化。磷酸酶基因編碼的產(chǎn)物可以使PIP3 去 磷 酸 化 為 PIP2，從 而 實(shí) 現 PI3K /Akt /mTOＲ 信號通路的負性調節，抑制細胞增殖和促進(jìn)細胞凋亡。PI3K 信號通路的活化包含很多負反饋循環(huán)，機制較為復雜。
PI3K 根據其編碼基因、結構特點(diǎn)和底物特異性可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種類(lèi)型，Ⅰ型又可分為ⅠA型 ( PI3Kα、 PI3Kβ、 PI3Kδ ) 和 Ⅰ B 型( PI3Kγ) ［9－10］，其中 PI3Kα 亞型與腫瘤的增殖密切相關(guān)。ⅠA 型 PI3K 為異源二聚體酶，由一個(gè)催化亞基 p110 和一個(gè)調節亞基 p85 /55 /50 組成，p110 可分為 p110α、p110β、p110δ、p110γ，編碼p110 的基因 PIK3CA 的突變、擴增和過(guò)表達廣泛存在于多種惡性腫瘤中，如結腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌和非小細胞肺癌。小分子抑制劑通過(guò)競爭性的結合三磷酸腺苷( association of tennis professionals，ATP) 來(lái)抑制 PI3Kα 通路，進(jìn)而阻斷PIP2 磷 酸 化 生 成 PIP3 的 過(guò) 程，最 終 影 響 下 游Akt、mTOＲ 等各種效應蛋白的活化，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。截至目前，獲FDA批準的PI3K抑制劑如下表所示：
注：
a 重點(diǎn)關(guān)注化合物專(zhuān)利與晶型專(zhuān)利；本文對同族專(zhuān)利納入的優(yōu)先順序為CN……B/C（中國專(zhuān)利授權公告）>CN……A（中國專(zhuān)利申請公開(kāi)）>US……BX（美國專(zhuān)利授權公告）>EP……BX（歐洲專(zhuān)利授權公告）>US……AX（美國專(zhuān)利申請公開(kāi)）>EP……AX（歐洲專(zhuān)利申請公開(kāi)）>WO……AX（PCT專(zhuān)利申請公開(kāi)）。
PI3K抑制劑專(zhuān)利
前期調研發(fā)現，近年P(guān)I3K抑制劑化合物專(zhuān)利的申請量呈逐年增長(cháng)的趨勢。根據專(zhuān)利布局的策略，申請人（不限于化合物專(zhuān)利申請人）一般會(huì )對從化合物中專(zhuān)利數量龐大的化合物中篩選出的具有潛在臨床價(jià)值的化合物申請一系列的外周專(zhuān)利，包括但不限于物質(zhì)專(zhuān)利（包括鹽、溶劑合物與游離堿/酸、鹽或溶劑合物的晶型）、化合物制備方法專(zhuān)利、組合物專(zhuān)利、醫藥用途專(zhuān)利、質(zhì)量研究專(zhuān)利等。因此，本文整理并分析了近五年內申請的PI3K激酶抑制劑的外周專(zhuān)利，冀以此了解PI3K抑制劑的研發(fā)現狀。
1 新物質(zhì)專(zhuān)利
2 合成方法專(zhuān)利
3 組合物/制劑專(zhuān)利
4 醫藥用途專(zhuān)利
總結
本文借助于專(zhuān)利分析發(fā)現的可能將PI3K抑制劑納入研發(fā)管線(xiàn)的企業(yè)/公司及進(jìn)一步的分析如下表所示。
本文先以近五年內PI3K抑制劑的外周專(zhuān)利為切入口，找到可能將PI3K抑制劑納入其研發(fā)管線(xiàn)的企業(yè)/公司，再借助藥渡網(wǎng)提供的強大的數據分析功能，明確了相關(guān)企業(yè)/公司獲CDE受理的PI3K抑制劑新藥申請，結果發(fā)現：
● 南京征祥醫藥、南京圣和藥業(yè)等國內企業(yè)/公司近五年內均有一定量的PI3K抑制劑外周專(zhuān)利申請，且大部分均向CDE提交了新藥申請。雖然由于國內企業(yè)/公司對PIPELINE的披露信息有限，部分抑制劑的結構式無(wú)法確定，但可以借助于專(zhuān)利布局策略，初步判定結構。
● 在各種外周專(zhuān)利中，物質(zhì)專(zhuān)利（尤其是晶型專(zhuān)利）在專(zhuān)利布局中的份量最大。
● PI3K抑制劑的結構母核涵蓋了從單環(huán)到三環(huán)的多種類(lèi)型，呈現出高度的多元化特征。
最后，由于本文所用的方法學(xué)與作者能力、精力的限制，所提供的信息與實(shí)際情況相比會(huì )有缺失，還望廣大讀者諒解并補充。
參考文獻
[1]阮玉俊,范燚寶,景亞,郭惠,靳如意.PI3K小分子抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國藥物化學(xué)雜志,2022,32(08):629-639.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2022.08.007.
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