PART.01

       口服給藥

       1 口服給藥市場(chǎng)

       口服給藥途徑是大多數藥物最常見(jiàn)的給藥途徑，也是患者首選的給藥途徑。在大約10270種市售藥物產(chǎn)品中，有超過(guò)62%為口服給藥，對于仿制藥來(lái)說(shuō)，這個(gè)占比將會(huì )更高。相比之下，大約46%的新藥被批準用于口服給藥?？诜腆w片劑是所有口服制劑中最常見(jiàn)的劑型，其次是膠囊型、混懸劑、溶液劑、糖漿劑等劑型。

       圖1 FDA批準藥品的給藥途徑信息

       2 口服給藥的屏障

       胃腸道是一個(gè)高度復雜的器官，不同的部位理化環(huán)境大不相同。如胃內的環(huán)境是強酸性的，可以消化和分解所攝入的食物，而小腸等部位往往是弱酸性到中性的，含有大量的微生物以及酶?？诜o藥后藥物分子主要面臨兩大挑戰：第一個(gè)為藥物自身的溶解度和穩定性等自身的理化性質(zhì)，第二則是患者胃腸道（GIT）環(huán)境相關(guān)的生理障礙。這里我們主要了解一下患者GIT環(huán)境相關(guān)的生理障礙。

       （1）苛刻的pH環(huán)境

       在GIT中，pH值變化很大，所以口服給藥后，pH值的變化就成為面臨的第一個(gè)挑戰。首先是胃內的強酸環(huán)境，可能會(huì )造成一些藥物降解。而隨著(zhù)藥物從胃轉移到小腸，pH值急劇上升，這種急劇變化的pH有可能通過(guò)氧化、脫酰胺化或水解等反應來(lái)降解或降低藥物的活性，特別是生物制劑。

       然而，也正是由于這種pH的急劇變化，為我們靶向給藥提供了機會(huì )。我們可以利用這種突變的pH來(lái)開(kāi)發(fā)pH敏感的藥物遞送系統，以保護小分子和大分子藥物免受胃的酸性環(huán)境破壞，并靶向釋放。pH靶向給藥系統的開(kāi)發(fā)必須考慮病變GIT的病理生理學(xué)。例如，潰瘍性結腸炎患者的結腸pH范圍在2~5.5之間，而正常的pH范圍為6~6.7，這是在設計給藥系統時(shí)的一個(gè)重要考慮因素。

       （2）消化酶

       GIT中豐富的酶是許多藥物面臨的另一個(gè)巨大挑戰。許多小分子藥物和大多數大分子藥物很容易被消化酶降解。如胰蛋白酶和羧基肽酶，會(huì )導致生物大分子的口服吸收較差。胃和十二指腸具有較高的消化能力，因此許多藥物遞送系統避開(kāi)結腸或回腸，以防止暴露于大量的消化酶環(huán)境中。

       （3）黏膜

       粘膜屏障是限制藥物吸收的又一個(gè)挑戰。由于GIT中存在粘性粘液，從而形成了一個(gè)屏障。黏液主要由0.5~40MDa大小的交聯(lián)的粘蛋白纖維組成，還含有其他蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂質(zhì)、細菌和細胞碎片。此外，黏液表現為粘彈性的流體，這些特性會(huì )影響藥物的吸收。

       （4）上皮細胞

       上皮細胞屏障是藥物吸收最重要挑戰之一。腸道上皮細胞旨在防止毒素和腸道細菌轉移到血液循環(huán)中。腸上皮細胞緊密堆疊，并由緊密連接蛋白連接。所以上皮細胞之間的緊密連接使藥物很難滲透，大分子藥物則更加困難。

       口服藥物主要通過(guò)細胞旁轉運或跨細胞轉運通過(guò)上皮細胞?？缂毎D運是通過(guò)細胞進(jìn)行的，通常由跨膜蛋白和幾種胞質(zhì)蛋白控制。細胞旁轉運包括被動(dòng)擴散、主動(dòng)運輸以及內吞作用。內吞作用是藥物分子穿過(guò)小腸最常見(jiàn)的途徑。細胞旁轉運通道僅占腸總表面積的0.01-0.1%。此外，對于logP值相對較低的藥物，較難通過(guò)細胞旁途徑有效的吸收。細胞旁轉運還受到藥物分子大小的限制，小分子在100-200Da范圍內，相對容易被吸收。而目前許多促滲透技術(shù)已被用于增加藥物在腸上皮的滲透能力，如使用促滲透劑。

       （5）胃腸道微生物菌群

       胃腸道中存在幾百種微生物，它們參與脂肪酸、碳水化合物和蛋白質(zhì)的消化和代謝。此外，腸道中的微生物可以直接代謝膳食中的的膽固醇，從而影響藥物的溶解度和滲透性。

       微生物菌群受到飲食、生活方式和地理差異等因素的影響。菌群可能會(huì )根據疾病和藥物而改變。例如，在炎癥性腸炎患者中，小腸中大腸桿菌數量增加，梭狀芽孢桿菌數量減少，而結腸中的類(lèi)桿菌、消化鏈球菌增加，雙歧桿菌減少。

       圖2 胃腸道藥物吸收障礙

       3 新型技術(shù)

       詳細可見(jiàn)《乘風(fēng)破浪！胃腸道藥物遞送新興技術(shù)為你披荊斬棘》及《從前藥到納米顆粒、3D打?。和黄瓶诜o藥遞送生理障礙，助力超長(cháng)效給藥》。（點(diǎn)擊文章標題即可跳轉）

       PART.02

       肺部及鼻腔給藥

       1 肺部及鼻腔給藥市場(chǎng)

       2020年，全球吸入性產(chǎn)品市場(chǎng)份額大約為497億美元，預計到2030年將達到911億美元。下圖為FDA批準的產(chǎn)品匯總數據。近年來(lái)，這兩種產(chǎn)品的上市藥物數量均有顯著(zhù)增加。

       圖3 吸入劑藥物市場(chǎng)

       2 肺部及鼻腔給藥優(yōu)勢及挑戰

       （1）優(yōu)勢

       肺和鼻腔給藥是局部治療肺部和鼻類(lèi)疾病較為理想的給藥途徑。例如，哮喘和慢性阻塞性肺病以及變應性鼻炎和鼻塞，利用肺部及鼻腔給藥可以直接遞送到病變部位，從而快速起效。并且在局部達到相對較高的藥物濃度而具有較低的全身不良反應，因為在其他部位的藥物暴露量很小。因此也可以減少給藥劑量。

       目前雖然市售的很多產(chǎn)品是用于局部給藥，但是不代表只能用于局部給藥。肺部及鼻腔給藥也可以用于全身給藥。因為肺部有大量的血液流動(dòng)，并且有很大的表面積，有利于藥物的吸收。雖然鼻腔的表面積要小得多，但是可以直接將藥物遞送到中樞神經(jīng)系統，從而繞過(guò)血腦屏障。肺和鼻腔給藥避免了藥物經(jīng)過(guò)胃腸道的惡劣環(huán)境，從而避免藥物的降解以及首過(guò)代謝。

       （2）挑戰

       肺部和鼻腔給藥的主要挑戰為控制顆粒及液滴大小、可用于藥物溶解的液體量較少、未溶解顆粒的清除、疾病對呼吸道生理的影響以及局部代謝酶對藥物的分解。

       肺內顆粒沉積的最 佳范圍為1-5um。大于此范圍的顆粒在喉部通過(guò)撞擊而沉積。一般來(lái)說(shuō)粒子越小，它就越容易沉積在肺部。

       可用于藥物溶解的液體量是肺部和鼻腔給藥的另一個(gè)挑戰。如果吸入的藥物是親水性的，那么溶解不是問(wèn)題，但如果是疏水性藥物，那么可能是一個(gè)挑戰，特別是如果藥物是用于全身吸收。乙醇可能會(huì )刺激氣道上皮細胞，因此它不能作為配制溶液的主要溶劑，必須使用非刺激的溶劑，如甘油、丙二醇、聚乙二醇或少量乙醇。我們也可以使用其他技術(shù)方法，如與環(huán)糊精形成動(dòng)包合物或使用水溶性更好的前藥化合物。

       溶解度較低的藥物由于溶解緩慢，因此在被溶解之前可能被呼吸道清除。顆粒的清除時(shí)間取決于沉積的位置。經(jīng)鼻輸送的顆粒停留時(shí)間最短，因為如果顆粒不具有黏附性，清除半衰期為15-20分鐘，沉積在導氣道中的顆粒在24-48小時(shí)內可以清除，而肺泡巨噬細胞會(huì )在數月至數年內清除肺深處的顆粒，吞噬速率取決于顆粒的大小，顆粒在1~3um的范圍是最易清除的。

       3 肺部及鼻腔給藥的吸收

       與其他給藥途徑相比，肺可以吸收分子量較為廣泛的藥物分子，并具有相對較高的生物利用度。18-20kDa的蛋白質(zhì)大分子的生物利用度可達到50%，例如人類(lèi)生長(cháng)激素。

       呼吸道的藥物吸收可以是細胞旁途徑或跨細胞的。上皮細胞之間的緊密度從氣管開(kāi)始降低，在遠端細支氣管處最低，因此遠端細支氣管最容易發(fā)生細胞旁吸收。而殼聚糖可以可逆的打開(kāi)細胞間的緊密連接，可以將其加入吸入制劑中，以增強細胞旁藥物吸收。小分子疏水性藥物可以通過(guò)跨細胞轉運迅速被吸收，但是如果藥物非常疏水，將限制藥物的吸收速度。

       4 吸入制劑的分類(lèi)

       （1）吸入氣霧劑

       吸入氣霧劑即MDI，MDI具有良好的穩定性、起效快、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。該制劑將藥物密封在耐壓容器中，隔絕了藥物與外界的接觸，所以可以進(jìn)一步增強藥物的穩定性。但是MDI要求患者在噴射藥物的同時(shí)吸氣，并且噴射必須在10 ~ 20s內完成，所以一些老人或兒童用藥較為不便。并且該劑型藥物通常只有10%~20%會(huì )有效地沉積在肺部，所以利用率較低。

       （2）吸入粉霧劑

       吸入粉霧劑又稱(chēng)DPI，將微粉化藥物單獨或與載體混合后采用特制的干粉吸入裝置，由患者將霧化藥物吸入至肺部的藥物制劑。該技術(shù)可以使蛋白質(zhì)和多肽藥物不受溶解度的影響，并且穩定性好，載藥量高。但是由于藥物是粉末狀態(tài)，所以可能更易發(fā)生吸潮，所以包裝材料的選擇是比較重要的。

       值得注意的是，藥物顆粒的粒徑應小于5μm，且有好的流動(dòng)性，這樣有利于吸入粉霧劑的精確定量和提高藥物的肺部遞送效率，并且有利于后續的清除。

       （3）吸入噴霧劑

       吸入噴霧劑是較為傳統的一種給藥方式，其既有霧化給藥的特點(diǎn)，又避免了使用拋射劑、成本較低、起效迅速、使用方便且安全可靠，但噴出的霧滴較大并且需要的藥液量較大，該劑型臨床上更多的應用是在鼻腔上。

       （4）核酸吸入制劑

       目前人們已經(jīng)開(kāi)始嘗試使用如DNA以及RNA作為藥物，如siRNA。該類(lèi)型的藥物也將是未來(lái)的研發(fā)重點(diǎn)。

       PART.03

       口服制劑及吸入劑對比

       下表為列舉了一些口服制劑與吸入劑的區別，從中可以對比出口服制劑與吸入劑的優(yōu)缺點(diǎn)。

       表1 口服制劑及吸入劑對比

       以上就是本次分享的內容，如有錯誤以及不足之處，敬請各位老師批評指正。

       參考文獻

       [1] Ding L , Tang S , Wyatt T A , et al. Pulmonary siRNA delivery for lung disease: Review of recent progress and challenges[J]. Journal of Controlled Release, 2020, 330.

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       [3]唐翠, 印春華. 肺部給藥系統的研究進(jìn)展[J]. 中國醫藥工業(yè)雜志, 2001(12):560-564.

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