行業(yè)變動(dòng)股先知，醫藥領(lǐng)域也是如此。
近日，DICE Therapeutics公司發(fā)布公告稱(chēng)：
口服小分子IL-17抑制劑DC-806完成I期臨床驗證，實(shí)現了口服小分子IL-17拮抗劑，用于銀屑病治療的臨床概念驗證。
很快，受到此消息影響，DICE公司股價(jià)暴漲87%。
近年來(lái)，盡管使用生物制劑治療銀屑病具有臨床效益，但由于費用高昂等原因，患者獲得治療的機會(huì )有限。
因此，在銀屑病治療領(lǐng)域引入眾多替代產(chǎn)品，降低消費者經(jīng)濟壓力的需求一直存在。
恰逢其時(shí)，作為最 具潛力的治療靶點(diǎn)，靶向IL-17/IL-17A小分子藥物DC-806的I期臨床數據公布，DICE股價(jià)暴漲87%。
IL-17拮抗劑為何能點(diǎn)燃市場(chǎng)熱情？
最 具潛力的治療靶點(diǎn)
據DICE公布的I期數據來(lái)看，目前已經(jīng)實(shí)現了口服小分子IL-17拮抗劑用于銀屑病治療的臨床概念驗證，包括：
DC-806阻斷細胞因子的作用機制與上市的IL-17抗體有相同；
DC-806顯示出與IL-17抗體相當的生物標志物與IL-17抗體的活性相當；
4周的療效數據表明有可能成為銀屑病的最 佳口服藥；
在為期12周的研究中，療效持續提高。
圖1 與其他藥物相比，DC806在4周內表現出具有競爭力的療效
圖片來(lái)源：DICE Therapeutics
在安全性方面，DC-806耐受性良好，所有劑量組的安全狀況都非常好。
在評估的所有劑量水平上都具有良好的安全性，沒(méi)有嚴重的不良事件，沒(méi)有劑量限制性不良事件，沒(méi)有治療相關(guān)的中止。
圖2 DC-806表現出良好的安全性和耐受性特征
圖片來(lái)源：DICE Therapeutics
下一步，DICE將繼續對DC-806開(kāi)展后續開(kāi)發(fā)工作，預計DC-806將在2023年上半年進(jìn)入2b期臨床試驗。此外，也開(kāi)發(fā)了同類(lèi)型的抑制劑DC-853（fast follower）。
除了白細胞介素（IL）-17拮抗劑外，就藥物類(lèi)別而言，全球銀屑病治療市場(chǎng)被分為T(mén)NF抑制劑、白細胞介素抑制劑、維生素D類(lèi)似物、皮質(zhì)類(lèi)固醇和其他。
獲準用于治療銀屑病的生物制劑，包括TNF拮抗劑（阿達木單抗、依那西普和英夫利西單抗）、白細胞介素（IL）-17拮抗劑（布達魯姆單抗、尹西貝單抗和蘇金單抗），以及IL-23（古塞奇尤單抗）或IL-12/23（烏司奴單抗）的抑制劑。
這些藥物主要用于中重度銀屑病的全身治療。
2021，TNF-抑制劑占據47.7%的市場(chǎng)份額，ILs類(lèi)次之。
但是，未來(lái)白細胞介素抑制劑預計將主導全球銀屑病治療市場(chǎng)，白介素抑制劑在治療銀屑病方面療效好和安全性高。
圖3 銀屑病藥物類(lèi)別的市場(chǎng)占有率
圖片來(lái)源：https://insights10.com/product/global-psoriasis-drug-market-analysis/
靶向IL-17/IL-17A全球進(jìn)展
盡管使用生物制劑治療銀屑病具有臨床效益，但由于各種原因，如費用高昂，獲得治療的機會(huì )有限；
其次，許多生物制劑的專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期或即將過(guò)期。例如，阿達木單抗、依那西普和英夫利西單抗，而這些制劑的生物仿制藥已經(jīng)上市或正在開(kāi)發(fā)，競爭壓力巨大。
因此，在銀屑病治療領(lǐng)域引入眾多替代產(chǎn)品，降低消費者經(jīng)濟壓力的需求一直存在。
目前，用于銀屑病全身療法的小分子藥物，有2022年獲批的PDE4抑制劑Otezla(apremilast)。
Otezla是第一個(gè)也是唯一一個(gè)在所有疾病嚴重程度（包括輕度、中度、重度）的斑塊型銀屑病成人患者獲得批準的口服療法。
圖4 Otezla結構式
圖片來(lái)源：pubchem
作為最 具潛力的治療靶點(diǎn)，靶向IL-17/IL-17A的小分子藥物也在開(kāi)發(fā)。
除了文章開(kāi)始提到的DC-806，其他制藥公司也有所布局。
Ensemble Therapeutics報道了一些列可以調節IL-17/IL-17A的大環(huán)衍生物。
這些合成的大環(huán)化合物在細胞體外試驗中顯示出活性，證明了小分子可以與人類(lèi)IL-17A的結合（圖5）。
圖5 Ensemble Therapeutics開(kāi)發(fā)的IL-17/IL-17A的小分子抑制劑
輝瑞公司也開(kāi)發(fā)了一些大環(huán)抑制劑，并報道其與IL-17A結合的晶體結構。
圖6 輝瑞開(kāi)發(fā)的IL-17/IL-17A小分子抑制劑
最近，Ensemble Therapeutics又開(kāi)發(fā)了一些含二氟環(huán)己基的IL-17/IL-17A小分子抑制劑。
圖7 Ensemble Therapeutics開(kāi)發(fā)的含二氟環(huán)己基的IL-17/IL-17A的小分子抑制劑
雖然，這些分子離臨床應用還有較大距離，但是這些小分子抑制劑的報道，為相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)提供了指導，尤其是晶體結構的報道，將極大促進(jìn)此類(lèi)藥物的研發(fā)。
圖8 輝瑞報道的小分子與IL-17A的晶體結構（PDB：5HI4）
全球銀屑病藥物市場(chǎng)幾何？
為何一個(gè)銀屑病治療藥物的I期臨床數據，能引起發(fā)市場(chǎng)如此熱情？這得從銀屑病的市場(chǎng)需求說(shuō)起。
據WHO報告稱(chēng)，全世界銀屑病的發(fā)病率在0.09%和11.4%之間，這使得銀屑病成為一個(gè)嚴重的全球問(wèn)題，全世界至少有1億人受到影響。
在大多數發(fā)達國家，這種疾病的發(fā)病率在1.5%至5.0%之間，拉丁美洲人、印度人、非洲人和亞洲的患病率較低。
但是，近年來(lái)這種疾病的發(fā)病率呈上升趨勢。
圖9 全球銀屑病發(fā)病情況
圖片來(lái)源：iHealthcareAnalyst
大量的患者，造就了巨大的市場(chǎng)。
與2019年相比，全球市場(chǎng)在2020年表現出11.1%的較高增長(cháng)。
2021年，全球銀屑病治療市場(chǎng)規模為243.3億美元。
該市場(chǎng)預計將從2022年的263.7億美元，增長(cháng)到2029年的472.4億美元，在預測期內呈現8.7%的復合年增長(cháng)率。
圖10 銀屑病藥物全球市場(chǎng)規模
圖片來(lái)源：https://insights10.com/product/global-psoriasis-drug-market-analysis/
長(cháng)風(fēng)破浪會(huì )有時(shí)，相信未來(lái)會(huì )有更多的小分子抑制劑被報道出來(lái)！
參考來(lái)源：
1.Fourtune Business Insight:https://www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/psoriasis-treatment-market-100600
2.DICE:https://investors.dicetherapeutics.com/news-releases/news-release-details/dice-therapeutics-announces-positive-topline-data-phase-1
3.J.Med.Chem.2021,64,8354?8383
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