前言

       在我國藥品集采常態(tài)化大環(huán)境下，醫藥行業(yè)發(fā)展至高端升級、差異化突圍的下半場(chǎng)，且創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)投入與風(fēng)險高，部分靶點(diǎn)同質(zhì)化競爭嚴重，此時(shí)，高技術(shù)、高壁壘的高端制劑不失為一條創(chuàng )新的“捷徑”。相比于普通仿制藥，高端制劑研發(fā)工藝及市場(chǎng)準入壁壘高，競品較少；相比于創(chuàng )新藥，高端制劑研發(fā)周期短，能有效節約研發(fā)成本。因此高端制劑是企業(yè)差異化發(fā)展的高性?xún)r(jià)比方向，其產(chǎn)品創(chuàng )造的收入不亞于新分子實(shí)體。那么，目前國內高端制劑的研發(fā)情況如何？哪些企業(yè)在布局？

       高端制劑的概念及應用

       高端制劑主要指的是通過(guò)特別的載體或者手段，將藥物分散在結構特殊的體系中，從而不同于傳統給藥機制的藥品，可以達到改變釋放速度、實(shí)現精準給藥、減少給藥頻率等目的。許多已經(jīng)上市的藥物雖然療效確切，但存在毒副作用大、使用不方便或生物利用度差等缺點(diǎn)，高端制劑即可針對性的克服這一類(lèi)缺點(diǎn)，提升藥物療效。高端制劑的特殊劑型包括脂質(zhì)體、微球、口溶膜、膠束、納米粒、PEG（聚乙二醇）化等眾多緩控釋和靶向劑型，其中微球、脂質(zhì)體等是制劑領(lǐng)域中難度較大、研發(fā)門(mén)檻較高的劑型，并已成為藥物開(kāi)發(fā)的主流趨勢之一。

       下面我們從脂質(zhì)體、微球、口溶膜、膠束、納米粒等幾種主流劑型來(lái)了解下國內高端制劑的布局和進(jìn)展。

       1 脂質(zhì)體制劑

       脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層所形成的一種超微球形載體制劑，是納米載藥系統的典型代表。當兩性分子如磷脂分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部聚集在一起，親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結構的封閉囊泡。在囊泡內水相和雙分子膜內可以包裹多種不同極性的藥物。

       脂質(zhì)體作為藥物輸送載體可以增加包封藥物的溶解度；提高藥物的治療效果，減少用藥量；減輕藥物的不良反應；延長(cháng)藥物的體內循環(huán)時(shí)間；克服腫瘤細胞的耐藥性；提高藥物輸送的靶向性；具有良好的生物相容性。脂質(zhì)體是目前納米藥物輸送系統中研究最廣泛的納米載體之一。

       我國僅有3個(gè)納米脂質(zhì)體藥物獲得生產(chǎn)批文，分別為注射用紫杉醇脂質(zhì)體、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體。目前國內市場(chǎng)，已上市的脂質(zhì)體制劑企業(yè)有綠葉制藥、石藥集團、上藥新亞、常州金遠和復旦張江。其中，注射用紫杉醇脂質(zhì)體是綠葉制藥的拳頭產(chǎn)品，所占市場(chǎng)份額將近60%；而鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的銷(xiāo)售額中，石藥集團占比最高。

       綠葉制藥

       綠葉制藥注重各類(lèi)高壁壘技術(shù)的研發(fā)和創(chuàng )新，建立多個(gè)技術(shù)平臺，推進(jìn)了我國在高端制劑領(lǐng)域的發(fā)展。其注射用紫杉醇脂質(zhì)體是全球首 個(gè)獲批上市的紫杉醇脂質(zhì)體產(chǎn)品，用于治療非小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌。此外，公司另有包括鹽酸羅哌卡因脂質(zhì)體混懸注射液等多個(gè)在研項目。

       石藥集團

       石藥集團開(kāi)發(fā)的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（商品名：多美素）去年獲NMPA批準通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)。鹽酸多柔比星主要用于多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌的化療。目前，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液在國內共有3家仿制藥企業(yè)獲批，分別是石藥集團、常州金遠藥業(yè)和復旦張江。

       其中，復旦張江的里葆多是首仿藥，而石藥的多美素是二仿藥，但是石藥的產(chǎn)品擁有良好療效，而且公司擁有強大銷(xiāo)售能力，在不斷搶占市場(chǎng)份額后，市占率已經(jīng)達到 40.4%，遠超復旦張江。

       2 微球制劑

       微球是指藥物溶解或分散在高分子材料中形成的球形微粒，微球粒徑范圍一般為1~500um，小的可以是幾納米，大的可達800um。微球制劑可以采用可生物降解聚合物作為骨架材料包裹住藥物，形成可以供注射途徑給藥的制劑，能夠在固定時(shí)間內以一定速率釋放藥物來(lái)維持有效的血藥濃度從而減少給藥次數，同時(shí)降低血藥濃度波動(dòng)，達到長(cháng)效、緩釋的目的。微球制劑能夠更好保護藥物不受損害，因此適合那些分子量小、生物半衰期短、活性高、治療窗寬和需要長(cháng)期用藥的藥物。目前相關(guān)緩控釋微球技術(shù)已經(jīng)較為成熟。國內微球制劑研發(fā)的主要參與者有麗珠集團、綠葉制藥、圣兆藥物等，其中麗珠集團是我國微球制劑的領(lǐng)頭羊。

       麗珠集團

       2009年，麗珠集團成功研發(fā)并上市了我國第一個(gè)緩釋微球制劑——注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球，主要用于治療子宮內膜異位、子宮肌瘤，開(kāi)啟了我國微球領(lǐng)域的新篇章。

       除此之外，麗珠集團還有注射用阿立哌唑微球（1個(gè)月緩釋?zhuān)?、注射用醋酸亮丙瑞林微球（三個(gè)月緩釋?zhuān)?、注射用醋酸曲普瑞林微球（一個(gè)月緩釋?zhuān)?、注射用醋酸奧曲肽微球（1 個(gè)月緩釋?zhuān)?、注射用雙羥萘酸曲普瑞林微球（3個(gè)月緩釋?zhuān)┱谘邪l(fā)中。

       綠葉制藥

       2021年，綠葉制藥宣布，其注射用利培酮微球（II）（商品名：瑞欣妥）已獲 NMPA 批準上市。這是該公司第一個(gè)由長(cháng)效緩釋平臺開(kāi)發(fā)的獲批上市創(chuàng )新制劑。

       瑞欣妥是一種長(cháng)效注射劑，每?jì)芍芗∪庾⑸湟淮??？擅黠@改善口服抗精 神病藥物在精 神分裂癥患者中普遍存在的用藥依從性，并將簡(jiǎn)化精 神分裂癥的治療療程。

       圣兆藥物

       公司專(zhuān)注靶向制劑和長(cháng)效緩釋制劑兩大研究方向，主要鉆研微球、微晶和脂質(zhì)體等技術(shù)。研發(fā)產(chǎn)品主要針對惡性腫瘤、精 神疾病、子宮內膜異位癥等重癥疾病，在研產(chǎn)品有利培酮微球、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液和鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液等十幾種創(chuàng )新制劑。其中，利培酮微球、艾塞那肽微球已處于車(chē)間工藝驗證階段，即將進(jìn)行生產(chǎn)臨床樣品和BE研究，預計2-3年內商業(yè)化上市。

       除此之外，國內藥企還有長(cháng)春金賽、齊魯制藥也在布局微球制劑研發(fā)。目前，微球市場(chǎng)在我國正處于高速增長(cháng)期，盡管所占全球份額較少，但是日后我國微球市場(chǎng)規模將會(huì )持續擴大。

       3 口溶膜制劑

       口溶膜是一種新型的藥物傳遞方式，具有給藥靈活性高和患者用藥順應性高等優(yōu)點(diǎn)。將藥物負載于口溶膜中，服用后藥物在口腔內崩解，藥物通過(guò)口腔粘膜或胃腸道吸收，可使藥物迅速起效，并可減輕或避免藥物的首過(guò)效應，提高藥物的生物利用度?？谌苣そo藥方便，尤其適合兒童患者、精 神障礙患者、老年患者及急救服用。

       口溶膜制劑在開(kāi)發(fā)過(guò)程中面臨諸多挑戰和風(fēng)險，如掩味方法的優(yōu)化、成膜材料及包裝材料的篩選、規?；a(chǎn)設備的選型及產(chǎn)業(yè)化工藝的選擇等。

       目前，國內共4款口溶膜獲批生產(chǎn)。其中，齊魯制藥擁有3三款，分別為他達拉非口溶膜、奧氮平口溶膜、孟魯司特鈉口溶膜；恒瑞的昂丹司瓊口溶膜為首 款仿制。

       此外，賽生醫藥（中國）、四川科倫、上?，F代制藥等公司，也已紛紛布局口溶膜賽道。

       4 膠束制劑

       膠束制劑指在水溶液中，當表面活性劑達到一定濃度時(shí)，分子自組裝形成有序排列的熱力學(xué)穩定膠狀團聚體。膠束具有增溶難溶藥物、提高生物利用度、靶向性等優(yōu)點(diǎn)，在抗腫瘤藥中的應用較為廣泛。

       2021年10月，上海誼眾的紫杉醇膠束在國內獲批上市，用于聯(lián)合鉑類(lèi)治療表皮生長(cháng)因子受體基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線(xiàn)治療。紫杉醇膠束的臨床價(jià)值主要是增加耐受劑量以擴展適應癥至胰 腺癌、膀胱癌、卵巢癌等。

       目前國內注冊申報的膠束制劑品種數不多，注射用紫杉醇聚合物膠束、注射用多西他賽聚合物膠束申報企業(yè)數較多。紫杉醇、多西他賽均屬于紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥，其早期上市制劑需采用表面活性劑增溶，存在較嚴重的不良反應，開(kāi)發(fā)成脂質(zhì)體、膠束、白蛋白結合型、納米粒等新型藥物制劑可解決這個(gè)問(wèn)題。

       5 納米粒制劑

       納米粒是以天然或合成高分子材料為載體的固態(tài)載藥膠體微粒，一般粒徑為10-1000nm。納米粒對肝、脾、骨髓等部位具有被動(dòng)靶向性，可作為抗癌藥的載體，也可提高抗生素、抗病毒 藥的治療效果。

       目前國內在研的納米制劑品種數不多。主要包括武漢利元亨藥物的注射用熊果酸納米脂質(zhì)體、常州金遠藥業(yè)的注射用兩性霉素B復合磷脂納米脂質(zhì)體、北京萬(wàn)生藥業(yè)的非諾貝特片（納米）、注射用多西他賽納米粒等。

       結語(yǔ)

       高端制劑憑借進(jìn)入壁壘高，研發(fā)工藝具備一定的探索難度、競品較少、受集采政策影響較小，以及具有明顯的研發(fā)經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢等，已成為備受資本青睞的一個(gè)黃金賽道，追逐熱潮也已經(jīng)在醫藥行業(yè)內逐漸涌現。按研發(fā)進(jìn)展預測，2022-2023年將有大批高端制劑產(chǎn)品上市，這一市場(chǎng)將迎來(lái)爆發(fā)期。

       另外，我國政策也大力支持高端制劑的研發(fā)。2016年2月，李總理主持國務(wù)院常務(wù)會(huì )議，部署推動(dòng)醫藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新升級。會(huì )議確定瞄準群眾急需，加強原研藥、首仿藥、中藥、新型制劑、新型醫療器械等的研發(fā)創(chuàng )新，加快腫瘤、糖尿病、心腦血管疾病等多發(fā)性疾病和罕見(jiàn)病重大藥物產(chǎn)業(yè)化。我國醫藥“十三五”規劃中，國家更是提出將大力發(fā)展新型制劑，其中將重點(diǎn)發(fā)展脂質(zhì)體、脂微球、納米制劑等新型注射給藥系統等。

       而對于藥企來(lái)說(shuō)，高端制劑的研發(fā)和應用有助于提高藥物效果、減少用藥次數、降低副作用等，無(wú)疑也是藥物更新迭代的優(yōu)選項。

       參考：

       1.https://www.futuremarketinsights.com/reports/liposomal-doxorubicin-market；

       2.孫慧萍,張國喜,程光,陳文忠,楊榮,李劍光.脂質(zhì)體藥物的制備方法及臨床應用[J].中國醫藥工業(yè)雜志,2019,50(10):1160-1171；

       3.Gadekar V, Borade Y, Kannaujia S,et al. Nanomedicines accessible in the market for clinical interventions[J]. Journal of Controlled Release, 2021, 330:372-397；

       4.《圣兆藥物全研發(fā)管線(xiàn)：4款產(chǎn)品推進(jìn)到BE階段，10余款在研》，圣兆藥物，2022-04-26；

       5.《微球脂質(zhì)體專(zhuān)題報告：制劑升級大勢所趨，百億藍海“微”處可見(jiàn)》，廣證恒生，2018-10-25。