創(chuàng )新藥進(jìn)入下半場(chǎng)，資本市場(chǎng)和藥企達成了一致共識：

       未來(lái)是產(chǎn)品為王的時(shí)代，缺乏創(chuàng )新能力的企業(yè)，不可能擁有下半場(chǎng)。

       不過(guò)，如何定義創(chuàng )新，這似乎是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。就資本市場(chǎng)來(lái)看，具備革命性創(chuàng )新實(shí)力的“開(kāi)拓者”擁泵更多。

       眾多國內創(chuàng )新藥企也紛紛向外界展示，自己擁有開(kāi)發(fā)FIC產(chǎn)品的能力：

       新靶點(diǎn)+進(jìn)度全球領(lǐng)先。

       但很顯然，全民FIC并不現實(shí)。畢竟，革命性的創(chuàng )新，在任何國家都很困難。

       客觀(guān)的說(shuō)，國內創(chuàng )新藥行業(yè)需要更多開(kāi)拓者，但同樣需要顛覆者：在老靶點(diǎn)作出新花樣。

       不管是從科研角度，還是商業(yè)層面，顛覆者的價(jià)值從來(lái)都不小。羅氏在CD20靶點(diǎn)的不斷深耕，便是一個(gè)很好的借鑒。

       / 01 /

       極具價(jià)值的CD20靶點(diǎn)

       CD20是一種跨膜磷蛋白，在B細胞來(lái)源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細胞表達。雖然其在正常B淋巴細胞表面也有表達，但并不妨礙其成為一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。

       B淋巴細胞是由骨髓內多能干細胞分化而成，其發(fā)育經(jīng)過(guò)祖B細胞、前B細胞、不成熟B細胞以及成熟B細胞4個(gè)階段。成熟B細胞被釋放至淋巴組織，可繼續分化為漿細胞。

       CD20作為B細胞的表面抗原，只出現在前B細胞到成熟B細胞階段，而不表達在造血干細胞、祖B細胞以及成熟的漿細胞上。

       也正因此，雖然攻擊帶有CD20蛋白的腫瘤細胞的同時(shí)，也會(huì )誤殺正常B細胞，但副作用相對可控。

       全球第一款CD20單抗羅氏的利妥昔，自上世紀90年代問(wèn)世以來(lái)，迅速成為治療某些B細胞惡性腫瘤特定類(lèi)型的標準方案，延續至今。這也是最成功的抗癌藥物系列之一，利妥昔曾創(chuàng )下年收入70億美金的紀錄。

       CD20靶點(diǎn)的神奇之處在于，其不僅可以治療B細胞來(lái)源的腫瘤，還可以用于治療的領(lǐng)域包括多發(fā)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎等自身免疫疾病等。因為涉及免疫疾病和炎癥疾病的B細胞中也會(huì )表達CD20蛋白。

       單就B細胞腫瘤患者群體規模便已不小，加上自身免疫疾病的助力，CD20靶點(diǎn)無(wú)疑擁有顯著(zhù)的價(jià)值。

       也正因此，以CD20為靶點(diǎn)的創(chuàng )新藥，始終在自我更迭的路上。

       / 02 /

       百億美金市場(chǎng)背后的層層更迭

       從全球范圍看，以CD20為靶點(diǎn)的單抗就分為三代。

       第一代以利妥昔為代表，是將小鼠的B淋巴細胞和骨髓細胞融合，形成的免疫蛋白。第一代CD20單抗的療效雖然不錯，但在制備過(guò)程中使用了小鼠的細胞作為原材料，因此無(wú)論是鼠源化還是人鼠嵌合抗體，使用存在一定的排異反應，治療效果和副作用仍有提高的空間。

       為了達到更好的效果，CD20單抗的藥物制備技術(shù)不斷更迭，衍生出了第二代CD20單抗。

       第二代CD20單抗通過(guò)人源化或者全人源改造后，雖然降低了免疫原性，減少了不良反應。

       雖然在抗腫瘤領(lǐng)域領(lǐng)銜的是葛蘭素史克的奧法木單抗，但羅氏并沒(méi)有缺席，其開(kāi)發(fā)的奧瑞珠單抗成功進(jìn)軍多發(fā)性硬化癥治療領(lǐng)域，成功拓寬了治療邊界。

       這不是CD20抗體的終點(diǎn)，因為相比于第一代產(chǎn)品，第二代特異性和抗原結合的親和力有一定的下降，因此第三代產(chǎn)品應運而生。

       羅氏的奧濱尤妥珠便是一款第三代CD20單抗。通過(guò)糖基化修飾抗體Fc片段，增強了靶點(diǎn)結合力，使得ADCC（抗體依賴(lài)的細胞毒作用）效應增強。

       所謂ADCC效應，是指抗原在和抗體結合后，由于帶有了表面標記，而引發(fā)具有細胞毒 性作用的細胞的攻擊，進(jìn)而清除抗原。ADCC效應更強，理論上殺傷力也會(huì )更大。

       遺憾的是，雖然CD20經(jīng)過(guò)多次迭代，但第一代產(chǎn)品利妥昔單抗依然是當之無(wú)愧的王 者。因為，第二代和第三代產(chǎn)品，都沒(méi)有真正打敗利妥昔。

       第二代CD20單抗在淋巴瘤開(kāi)展的各項適應癥，療效方面都無(wú)法打敗利妥昔單抗，不得不另辟蹊徑，進(jìn)入多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域，這也是其主戰場(chǎng)。

       而第三代CD20單抗，奧濱尤妥珠雖然在濾泡性淋巴瘤領(lǐng)域頭對頭擊敗利妥昔，但在彌漫性大B淋巴瘤領(lǐng)域卻遺憾敗北。這也注定了，其商業(yè)化前景會(huì )遠不如利妥昔單抗。

       在這一背景下，新一輪升級對抗開(kāi)始了。

       / 03 /

       對抗升級：雙抗殺入戰場(chǎng)

       眼下，CD20對抗繼續升級。引領(lǐng)潮流的，依然是大藥廠(chǎng)羅氏。

       2022年6月8日，羅氏的CD3/CD20雙抗Lunsumio在歐洲獲批上市，CD20靶點(diǎn)之爭正式進(jìn)入雙抗時(shí)代。

       與單抗相比，雙抗是一個(gè)全新機制的升級。CD20單抗通過(guò)補體與抗體依賴(lài)性細胞毒 性殺傷目標細胞，而雙抗則是通過(guò)牽引T細胞的方式進(jìn)行打擊。

       Lunsumio的作用機制，是B細胞表面的CD20和T細胞表面的CD3。簡(jiǎn)單理解，就是一只手抓住T細胞，另一只手將腫瘤細胞抓到T細胞面前，使T細胞定向殺傷腫瘤細胞。

       因為血液中含有豐富的T細胞，并且還可以輕松接觸“致病”的腫瘤細胞，兩者結合，強效殺敵。這也是CD3/CD20雙抗在血液瘤中擁有較好效果的原因。

       具體來(lái)看數據，在針對至少接受過(guò)兩次全身治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的成年患者，Lunsumio中位隨訪(fǎng)時(shí)間18.5個(gè)月之時(shí)，客觀(guān)緩解率為80%（n=72/90），完全緩解率為60%（n=54/90），中位反應持續時(shí)間達到了22.8個(gè)月。

       作為對比，我們可以看一下有著(zhù)“抗癌神藥”之稱(chēng)的CAR-T療法，治療同適應癥的數據。

       目前，獲批用于該適應癥的CAR-T產(chǎn)品，只有吉利德的Yescarta。上市之時(shí)，Yescarta的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為14.5個(gè)月，客觀(guān)緩解率為91%，完全緩解率為60%。

       盡管未進(jìn)行完全頭對頭對比，但從數據來(lái)看，Lunsumio客觀(guān)緩解率雖不如CAR-T療法，完全緩解率方面卻是接近Yescarta的。

       實(shí)際上，在CD3/CD20雙抗領(lǐng)域，羅氏還進(jìn)行了多重探索。Lunsumio采用1:1的形式開(kāi)發(fā)，即1個(gè)CD20結合位點(diǎn)和1個(gè)CD3結合位點(diǎn)；

       在此基礎上，羅氏又開(kāi)發(fā)了2:1形式的Glofitama，即2個(gè)CD20結合位點(diǎn)和一個(gè)CD3結合位點(diǎn)。

       這也為其攻克更多適應癥帶來(lái)可能。早期臨床數據來(lái)看，針對更加難治的彌漫大B細胞淋巴瘤，Glofitama有望帶來(lái)更好的治療效果。

       不管是Lunsumio，還是Glofitama，市場(chǎng)都給出了較高預期。此前，Jefferies的分析師估計，兩款藥物銷(xiāo)售峰值均可能達到20億美金。

       雖然因為專(zhuān)利到期問(wèn)題，CD20單抗市場(chǎng)已經(jīng)開(kāi)始走下坡路。但羅氏雙抗領(lǐng)域的革新，或許能夠彌補一定的損失。

       / 04 /

       總結

       放眼全球，對靶點(diǎn)的理解和不同技術(shù)的深耕，一直是醫藥領(lǐng)域創(chuàng )新的重點(diǎn)。

       羅氏已經(jīng)用行動(dòng)在告訴我們，把一個(gè)老靶點(diǎn)做深做透、不斷顛覆，依然能夠帶來(lái)顯著(zhù)收益。

       實(shí)際上，今年以來(lái)備受市場(chǎng)矚目的ADC神藥DS-8201也是如此。其在HER 2靶點(diǎn)領(lǐng)域大殺四方，但并非變革式創(chuàng )新，而是老藥+老靶點(diǎn)的全新組合。

       開(kāi)拓者誠然可貴，但顛覆者的價(jià)值同樣不小。