阿爾茲海默癥，或許是全球藥企最癡迷的一個(gè)研發(fā)領(lǐng)域。

       美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì )于2018年發(fā)布的報告顯示，2000年到2017年，藥廠(chǎng)針對阿爾茲海默癥累計投入的研發(fā)費用，已超過(guò)6000億美金。

       入局者不只是默默無(wú)聞的biotech們，還包括禮來(lái)、輝瑞等全球大藥廠(chǎng)。顯然，研發(fā)治療阿爾茲海默癥的藥物，藥廠(chǎng)們是認真的。

       但遺憾的是，99.99999%的藥企，都吃了癟。

       90年代以來(lái)，FDA僅批準了6款阿爾茲海默癥藥物上市，其中2000年后獲批的只有4款。而這些獲批上市的藥物，都只能延緩癥狀發(fā)生，且療效有限。

       最近讓人失望的，就是Biogen的Aduhelm。2021年，Biogen阿爾茨海默病治療藥物Aduhelm上市，卻因療效、定價(jià)遭受質(zhì)疑而慘敗。

       Biogen也因此淪落到需要裁員來(lái)維持生計。同時(shí)，整個(gè)阿爾茨海默病賽道也跟著(zhù)Biogen的Aduhelm一起降溫。

       不過(guò)，此次降溫期并沒(méi)有持續太久。9月27日，Biogen／衛材共同宣布，阿爾茲海默癥藥物lecanemab達到所有臨床主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，能夠顯著(zhù)改善患者認知。

       受該消息影響，Biogen盤(pán)前股價(jià)漲幅超過(guò)54%，市值增長(cháng)超過(guò)150億美金。

       巨大的財富效應意味著(zhù)，阿爾茲海默癥藥物研發(fā)戰火將再一次被點(diǎn)燃。

       / 01 /

       具有統計學(xué)意義的療效

       Lecanemab公布的臨床數據，之所以備受市場(chǎng)矚目，重要原因之一是稀缺性。

       正如上文所說(shuō)，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)難度堪稱(chēng)是地獄模式，藥企在這一領(lǐng)域的失敗率高達99.9%。

       不難理解，時(shí)至今日阿爾茨海默病仍然是世界上最困難的疾病之一，醫療界對于它的發(fā)病原理依然知之甚少。目前關(guān)于阿爾茨海默病發(fā)生機制有兩種主流假說(shuō)：

       一是，Aβ假說(shuō)，即β-淀粉樣蛋白（Aβ）過(guò)度表達聚集成淀粉樣斑塊；二是，Tau 蛋白假說(shuō)，即 Tau 蛋白過(guò)度磷酸化后錯誤折疊形成的神經(jīng)纖維纏結。

       不管是哪一種假說(shuō)，都讓無(wú)數藥企頻頻折戟。藥企最為認可的Aβ假說(shuō)，便讓Biogen吃盡苦頭。

       上文提及的Aduhelm，是近二十年來(lái)首 款獲FDA批準上市的阿爾茨海默病藥物，這讓Biogen一時(shí)風(fēng)光無(wú)限。

       不過(guò)，Aduhelm沒(méi)能成為Biogen新增長(cháng)引擎，反而成為“拖油瓶”，在今年4月份最終退出市場(chǎng)。

       Aduhelm表現慘淡的核心原因，就在于藥效不明，該藥物對患者沒(méi)有太大的改善作用。

       這也導致，被短暫引燃的阿爾茲海默癥研發(fā)熱度又進(jìn)入冷卻期。正是在這一背景下，Lecanemab橫空出世。

       雖然同樣是一款靶向β-淀粉樣蛋白的藥物，但Lecanemab與Aduhelm的作用表位完全不同，這也為其帶來(lái)更好的效果。

       具體來(lái)看，lecanemab的臨床三期試驗使用的主要終點(diǎn)，是全球認知和功能量表CDR-SB。

       CDR-SB是阿爾茨海默病相關(guān)試驗結果評定參照標準，它主要衡量認知功能和記憶功能?？偡?-18分，分數越高代表患者認知功能和日常生活能力越差。

       在此次臨床中，與安慰劑相比，患者的CDR-SB的評分下降減少了27%。具體到分數，在意向治療人群的分析中，治療的評分變化為-0.45（p = 0.00005）。

       根據肯塔基大學(xué)lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當于藥物能將患者疾病狀態(tài)減慢約8個(gè)月。

       P值越小說(shuō)明越具有統計學(xué)意義。很顯然，lecanemab的確具有臨床改善意義。

       此外，這項臨床試驗選取了四個(gè)次要臨床終點(diǎn)，淀粉樣體正電子發(fā)射斷層掃描（PET），以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三項評估患者認知能力的量表，也都取得成功。

       無(wú)論是主要終點(diǎn)還是次要終點(diǎn)，lecanemab展現了較好的改善數據，這自然會(huì )讓市場(chǎng)充滿(mǎn)期待。

       9月27日，Biogen和衛材共同宣布，后續將憑借此次臨床結果，在美國、日本、歐洲等多個(gè)國家地區申請lecanemab上市。

       或許，lecanemab將讓Biogen重拾顏面。

       / 02 /

       是真希望還是空歡喜？

       當然，鑒于阿爾茨海默病的地獄級研發(fā)難度，對于lecanemab的未來(lái)我們還是應該保持理性。

       lecanemab看似療效顯著(zhù)，實(shí)際上也有“變數”。因為，療效顯著(zhù)的結論，是基于“改善比例”得出。正如上文所說(shuō)：

       lecanemab能使得患者的知能力下降27%。

       但話(huà)又說(shuō)回來(lái)，在統計學(xué)領(lǐng)域，拋開(kāi)基數談比例都是耍流氓。畢竟，當基數極小的情況下，數據稍微變動(dòng)就會(huì )造成極大幅度的波動(dòng)。

       Lecanemab的三期臨床數據也是如此。上文提及，與安慰劑組相比“

       lecanemab治療組患者CDR-SB評分僅僅下降了0.45分。

       這一量表的總分為18分，相比之下，0.45分的改善并不算特別明顯。正因此，市場(chǎng)有人士表示，0.45分改進(jìn)是否有臨床價(jià)值值得進(jìn)一步討論。

       與此同時(shí)，lecanemab治療組的副作用卻不低。

       在使用Lecanemab的患者中，由21.3%出現了淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA），具體表現為腦水腫（ARIA-E）或腦出血（ARIA-H），而在使用安慰劑的患者中這一不良反應僅為9.3%。

       雖然，通常情況下ARIA不會(huì )引起任何癥狀，但也有一些患者會(huì )出現意識模糊、跌倒的情況。甚至由1%至2%的患者需要住院或者受到受到包括腦水腫，腦出血、癲癇發(fā)作在內的長(cháng)期損傷。

       在此前Aduhelm針對阿爾茨海默患者的臨床試驗中，高劑量組就有6%的患者因為影像學(xué)異常副作用而終止臨床試驗。很顯然，Lecanemab的安全性問(wèn)題，會(huì )引起患者關(guān)注。

       更重要的一點(diǎn)是，創(chuàng )新藥價(jià)格從來(lái)不低。就拿Aduhelm來(lái)說(shuō)，雖然其療效備受爭議，但也并未影響其高定價(jià)。

       Aduhelm的劑量按體重給藥，一個(gè)平均體重75公斤的患者，每年治療費用為5.6萬(wàn)美元。

       在沒(méi)有報銷(xiāo)的情況下，每年5.6萬(wàn)美元的治療費，對大部分美國民眾也是一筆很大的開(kāi)銷(xiāo)。而臨床數據更勝一籌的lecanemab，在價(jià)格上大概率不會(huì )更便宜。

       有限的療效、較高的副作用，疊加不菲的治療價(jià)格，lecanemab在商業(yè)化層面能夠獲得如何表現，還有待時(shí)間給出答案。

       / 03 /

       再度被引燃的阿爾茲海默癥藥物研發(fā)熱情

       但不管怎么說(shuō)，lecanemab的成功依然足以振奮市場(chǎng)。在Biogen和衛材公布這一數據后，Biogen盤(pán)前股價(jià)漲幅超過(guò)50%。

       曾經(jīng)被資本市場(chǎng)無(wú)情拋棄的Biogen，如今又再次成為了新寵，這充分說(shuō)明了阿爾茲海默癥藥物的誘人之處。

       的確，阿爾茨海默病藥物背后就是一座金礦。

       2020年《柳葉刀》發(fā)布的一份報告提到，全世界大約有5000萬(wàn)人患有癡呆癥。按此計算，全球大約有2500萬(wàn)—3500萬(wàn)存量阿爾茨海默癥患者。

       隨著(zhù)老齡化趨勢加劇，新增患者數量也不會(huì )太少。對應的，阿爾茨海默病的市場(chǎng)也不會(huì )小。

       若lecanemab最終成功獲批上市，勢必會(huì )重新引發(fā)市場(chǎng)對于阿爾茲海默癥的研發(fā)熱潮。不僅是海外，國內包括恒瑞醫藥等入局該領(lǐng)域的藥企，也會(huì )受到市場(chǎng)關(guān)注。

       不過(guò)，前事不忘后事之師。

       在阿爾茨海默病的研發(fā)之路上，有Aduhelm等眾多失敗經(jīng)歷在前，我們最好仍然保持理性。

       畢竟，創(chuàng )新藥研發(fā)之路永遠不缺意外，阿爾茲海默癥藥物市場(chǎng)前景仍存不確定性。但好的一點(diǎn)是，趨勢在轉好。