一直以來(lái)，小分子新冠口服藥被視為抗疫的最后一塊拼圖。
原因不難理解。小分子新冠口服藥有著(zhù)能夠媲美中和抗體的效果，同時(shí)在價(jià)格、便利性方面都有顯著(zhù)優(yōu)勢，稱(chēng)得上是“人民的希望”。
在這一背景下，不僅是海外藥企研發(fā)如火如荼，國內藥企也是參與其中：
除了已經(jīng)有產(chǎn)品獲批上市的真實(shí)生物之外，還包括先聲藥業(yè)、眾生藥業(yè)、云頂新耀、君實(shí)生物、科興制藥等眾多藥企入局。
不過(guò)，對于任何一款口服藥來(lái)說(shuō)，想要成為“最后一塊拼圖”并不容易。8月份以來(lái)，已上市的兩款明星新冠口服藥，在臨床數據方面都出現了“變數”。
先是輝瑞的Paxlovid遭遇滑鐵盧，以色列回顧性研究顯示該藥物對中青年“無(wú)效”；又是默沙東Molnupiravir翻車(chē)，英國前瞻性臨床顯示該產(chǎn)品無(wú)法降低患者的住院和死亡率。
作為整個(gè)新冠口服藥賽道的領(lǐng)導者，Paxlovid、Molnupiravir接連翻車(chē)，對于后來(lái)者來(lái)說(shuō)是機會(huì )，畢竟有了后來(lái)居上的機會(huì )。
但同時(shí)也是挑戰。Paxlovid、Molnupiravir之所以數據變臉，核心因素之一，是奧密克戎毒株的威力不如以前，導致口服藥難以體現較好的治療效果。
這是Paxlovid、Molnupiravir的困擾，也是眾多后來(lái)者們的挑戰。
/ 01 /
全球首 款新冠口服藥“失效”
默沙東新冠口服藥Molnupiravir，一直在“翻車(chē)”的路上。
雖然貴為全球首 款上市的新冠口服藥，但Molnupiravir的數據并不驚艷。
此前獲批上市的依據——三期臨床最終分析數據顯示，Molnupiravir僅能將患者住院和死亡風(fēng)險降低30%。
如今，根據最新的前瞻性臨床研究結果，Molnupiravir30%的保護效果可能都被高估了。
10月7日，默沙東公布了Molnupiravir在英國開(kāi)展的真實(shí)臨床研究PANORAMIC數據，該臨床結果顯示：
Molnupiravir無(wú)法降低新冠患者的住院或死亡率。
具體來(lái)看，這項名為PANORAMIC的臨床研究，納入了25783名參與者，樣本量可謂足夠多，結果相對可靠。
在最終的治療過(guò)程中，其中一組患者將接受莫努匹拉韋+常規護理，另一組患者將接受單獨常規護理。
結果顯示，Molnupiravir沒(méi)能達到降低住院率或死亡率的終點(diǎn)，兩組患者因新冠住院或死亡的發(fā)生率都為0.8%。也就是說(shuō)，Molnupiravir在真實(shí)世界應用中并沒(méi)有太好的效果。
雖然Molnupiravir依然能為患者帶來(lái)一定的改善效果。數據顯示，使用Molnupiravir的患者自我感覺(jué)恢復的中位時(shí)間，比對照組縮短了4天。
但不管怎么說(shuō)，Molnupiravir的最終數據結果都是差強人意。當日，默沙東公布的另一項在以色列開(kāi)展的回顧性研究Clalit結果也是如此。
Clalit臨床最終數據顯示，Molnupiravir能夠顯著(zhù)降低65歲以上患者感染新冠后的住院率和死亡率，風(fēng)險比分別為為0.55和0.26，意味著(zhù)可以降低45%的住院率和74%的死亡率。
但是在40歲至64歲的患者中，治療組患者的住院的風(fēng)險比為1.8，死亡的風(fēng)險比為12.82。這也意味著(zhù)，莫努匹拉韋治療組的住院率和死亡率反而更高，沒(méi)有給患者帶來(lái)治療效果。
很顯然，在真實(shí)世界中，Molnupiravir并沒(méi)有經(jīng)受住考驗。
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不是默沙東一家藥企的困擾
事實(shí)上，并非只有默沙東的新冠口服藥，在真實(shí)世界使用過(guò)程中，出現了保護效果下降的現象。目前效果最 好的新冠口服藥Paxlovid也遇到了這一問(wèn)題。
今年8月，在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表的一項研究顯示，Paxlovid只能降低老年人的住院率，而對年輕人無(wú)效。
具體來(lái)說(shuō)，在參與研究的4.3萬(wàn)名65歲以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治療的患者住院率為每10萬(wàn)人14.7例，而在未經(jīng)治療的患者住院率每10萬(wàn)人58.9例。
但對于40-60歲的患者來(lái)說(shuō)，在接受Paxlovid治療與不接受Paxlovid治療的患者中，住院率為每10萬(wàn)人15.2例VS每10萬(wàn)人15.8例，二者相差并不大。
那么，是什么原因導致了這些“新冠神藥”的光環(huán)，接連消失呢？很核心的一個(gè)原因是，奧密克戎毒株的威力大不如前。
就住院和死亡人數而言，無(wú)論是初代奧密克戎突變株還是如今奧密克戎突變株，表現都要比曾經(jīng)的德?tīng)査睾偷枚唷?/p>
以丹麥為例，根據柳葉刀上的一項論文顯示，在年齡17-72歲的人群中，奧密克戎突變株30天病死率為每十萬(wàn)人8.3人，60天死亡率為每十萬(wàn)人13.8人。
而在德?tīng)査《緳M行期間，情況則不一樣，當時(shí)病毒致死率要高得多。也是因為如此，在當時(shí)進(jìn)行臨床試驗的Paxlovid與Molnupiravir，在臨床試驗中更容易做到差異化的結果。
除了奧密克戎突變株毒 性的改變外，另一臨床結果的影響因素是，如今疫 苗接種率更高，更多的人群已經(jīng)獲得了部分對于新冠病毒的保護力。
正是在這兩大因素影響，使得新冠口服藥在真實(shí)世界使用過(guò)程中，要想在住院率和死亡率方面體現差異的難度顯著(zhù)增加。
這不僅是Paxlovid、Molnupiravir的挑戰，同樣也是后來(lái)者們的困擾。
/ 03 /
誰(shuí)能成為口服藥市場(chǎng)大贏(yíng)家？
雖然奧密克戎毒力下降，但是人類(lèi)對抗新冠病毒的戰役還遠遠沒(méi)有到能夠喊停的時(shí)候。
根據Our World in Data的數據，新冠疫情仍然在繼續，歐洲多個(gè)國家新冠病例的發(fā)生數量仍在不斷攀升。
這也是資本市場(chǎng)對新冠口服藥市場(chǎng)預期較高的原因。因為面對變種毒株，治療效果還不錯的中和抗體接近團滅，新冠口服藥自然成了眾望所歸。
早先，輝瑞的臨床數據證明了，新冠口服藥既能夠在效果上與中和抗體PK，又能在價(jià)格、便利性上碾壓中和抗體，妥妥的人民的希望所在。
不過(guò)，如今隨著(zhù)越來(lái)越多的新冠口服藥數據出爐，一個(gè)殘酷的事實(shí)浮出水面，新冠口服藥要想滿(mǎn)足人們的期待，挑戰同樣較大。
畢竟，能夠減少住院率和死亡率，是新冠口服藥市場(chǎng)發(fā)展的核心邏輯。這也是Paxlovid大賣(mài)的核心原因。
第二季度，默沙東Molnupiravir銷(xiāo)售額為11.77億美元，輝瑞Paxlovid全球銷(xiāo)售額81億美元，效果更好的Paxlovid后來(lái)居上。
鑒于Paxlovid的超強效果，2022年2月輝瑞發(fā)布財報時(shí)自信地預計2022年P(guān)axlovid銷(xiāo)售收入將達到220億美元。
但如今看來(lái)，不管是最強的Paxlovid，還是Molnupiravir，在真實(shí)世界使用過(guò)程中，降低患者住院和死亡率上或許都不能令人滿(mǎn)意。
接連拉垮的數據，無(wú)疑會(huì )使得已獲批上市的新冠口服藥的想象空間被重塑。
效果平平的新冠口服藥，患者還愿意為其買(mǎi)單嗎？這是每一家新冠口服藥研發(fā)企業(yè)，需要去回答和解決的問(wèn)題。
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