為了鼓勵創(chuàng )新和制藥現代化，助力ICH Q13指導原則在國內的落地實(shí)施，同時(shí)也為了指導企業(yè)研發(fā)，統一審評尺度。2022年9月9日，國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布公開(kāi)征求《化藥口服固體制劑連續制造技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月，這是國內首部針對制劑連續制造技術(shù)指導原則，彌補了我國對制劑連續制造技術(shù)在法規層面和技術(shù)層面的空白。這絕不僅僅是如何開(kāi)展制劑連續制造的具體要求，背后體現出對于復雜制劑連續制造和產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新之間的科學(xué)監管考量，更加值得重視，連續制造技術(shù)在國內的落地實(shí)施也未來(lái)可期。
藥品連續制造在國外的監管實(shí)踐法規背景
——ICH篇
連續生產(chǎn)是一種創(chuàng )新的生產(chǎn)理念，連續制造（Continuous Manufacturing，簡(jiǎn)稱(chēng)CM），主要是指上道工序生產(chǎn)出一單位的中間品即向下轉移的生產(chǎn)方式，被稱(chēng)為連續制造，在制造業(yè)中稱(chēng)其為流水作業(yè)，而在化工生產(chǎn)中稱(chēng)其為連續制造，2015年7月，首 個(gè)被FDA批準的連續制造藥品——美國福泰公司（Vertex）開(kāi)發(fā)的治療囊性纖維化藥物（Orkambi?），全球范圍內已有多個(gè)采用連續制造工藝的化藥口服固體制劑產(chǎn)品獲批上市，ICH關(guān)于連續制造發(fā)布了嚴格的法規控制和質(zhì)量要求，筆者梳理了與連續制造相關(guān)的里程碑事件，如下：
1)2018年，ICH組建成藥品連續制造監管方面新的工作組，主要成員來(lái)自藥品連續制造監管方面具有充分背景、專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗的監管者和行業(yè)代表。
2)2018年6月，在日本神戶(hù)批準了《Q13:原料藥和制劑的連續制造》（Q13:Continuous Manufacturing for Drug Substances and Drug Products）議題。
3)2018年11月，《Q13:原料藥和制劑的連續制造》議題被正式通過(guò)，認可了其概念文件和商業(yè)計劃。
4)2021年7月27日，ICH正式發(fā)布了Q13 《原料藥與制劑的連續制造》指南，公開(kāi)征詢(xún)意見(jiàn)，描述了連續制造（CM）的開(kāi)發(fā)、實(shí)施、操作和生命周期管理的科學(xué)和監管考慮因素，已進(jìn)入 ICH 流程的第 2 階段，在此階段，ICH 大會(huì )將向地區監管機構發(fā)布共識草案，以供內部咨詢(xún)和公眾評議。
藥品連續制造在國外的監管實(shí)踐法規背景
——美國篇
當前美國是被公認的連續制造藥品數量最多的國家，筆者梳理了與連續制造相關(guān)的里程碑事件，如下，
1)2004年9月29日，FDA發(fā)布《Guidance for Industry:PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing,and Qualit Assurance》，對連續化生產(chǎn)有著(zhù)明確規定。
2)2015年，FDA開(kāi)始鼓勵藥品連續制造的產(chǎn)業(yè)化應用，成立新興技術(shù)團隊助力企業(yè)實(shí)施創(chuàng )新技術(shù)，而連續制造正是該組織主要關(guān)注和大力推動(dòng)的新興技術(shù)之一。
3)2017年6月23日，FDA發(fā)布《Current Recommendations for Implementing and Developing Continuous Manufacturing of Solid Dosage Drug Products in Pharmaceutical Manufacturing》。
4)2019年2月26日，FDA發(fā)布《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》草案，概述了當前FDA對于創(chuàng )新連續制造生產(chǎn)模式的思考，分為六部分，分別是介紹、背景、質(zhì)量考慮、申報文件中的信息位置、定義、參考文獻等。
藥品連續制造在國內的監管實(shí)踐法規背景
連續制造是一種新型的生產(chǎn)工藝，當前國內相關(guān)經(jīng)驗不足，基礎較為薄弱，國內目前尚無(wú)連續制造相關(guān)指導原則發(fā)布，筆者梳理了與連續制造相關(guān)的里程碑事件，如下，
1)2021年10月18日，CDE官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導原則〈Q13：原料藥和制劑的連續制造〉意見(jiàn)的通知》，明確《Q13：原料藥和制劑的連續制造》現進(jìn)入第3階段征求意見(jiàn)，按照ICH相關(guān)章程要求，ICH監管機構成員需收集本地區關(guān)于第2b階段指導原則草案的意見(jiàn)并反饋ICH，征求截止日期為2021年12月31日。
2)2022年2月，成立了關(guān)于連續制造的專(zhuān)家工作組并啟動(dòng)調研和文獻翻譯，在充分討論了Q13指導原則在我國實(shí)施可行性的基礎上，制定了轉化實(shí)施時(shí)間表和路線(xiàn)圖。
3)2022年7月，經(jīng)部門(mén)內部討論和征求意見(jiàn)，部門(mén)技術(shù)委員會(huì )審核，形成初稿。
4)2022年8月，組織行業(yè)專(zhuān)家、行業(yè)協(xié)會(huì )、國內外制藥企業(yè)代表召開(kāi)專(zhuān)家會(huì )議討論，根據專(zhuān)家意見(jiàn)修改，形成征求意見(jiàn)稿。
5)2022年8月，CDE與中國藥品監督管理研究會(huì )合作舉辦《連續制造相關(guān)概念及實(shí)例研究》線(xiàn)上培訓，此次培訓將邀請來(lái)自國外監管機構的ICH Q13專(zhuān)家工作組（EWG）專(zhuān)家和具有連續制造實(shí)踐經(jīng)驗的企業(yè)專(zhuān)家擔任講者，進(jìn)行連續制造技術(shù)要求解讀和案例分享，議題和培訓人摘錄如下表：
6)2022年8月19日，CDE以線(xiàn)上線(xiàn)下相結合的方式召開(kāi)了ICH Q13指導原則專(zhuān)家研討會(huì )，會(huì )議討論認為，在國內實(shí)施Q13指導原則對于加速藥品研發(fā)，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，促進(jìn)患者更快獲得新藥具有十分重要的意義。但我國在注冊審評、核查檢驗方面實(shí)施連續制造存在經(jīng)驗不足、專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域人員缺乏等問(wèn)題，與國際其他監管機構仍有一定的差距。后續將就Q13指導原則的落地實(shí)施做好全面準備工作，進(jìn)一步完善相關(guān)國內技術(shù)指南、檢驗核查標準等，加大連續制造相關(guān)培訓宣傳力度，同時(shí)與業(yè)界緊密合作組織開(kāi)展實(shí)地考察，深化對先進(jìn)技術(shù)的理解與掌握。
7)2022年9月9日，CDE發(fā)布公開(kāi)征求《化藥口服固體制劑連續制造技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月，這是國內首部針對制劑連續制造技術(shù)指導原則，彌補了我國對制劑連續制造技術(shù)在法規層面和技術(shù)層面的空白，本指導原則的起草，借鑒了國外相關(guān)指導原則及標準，闡明了化藥口服固體制劑連續制造的基本考慮，相關(guān)要求與ICH Q13的基本原則和理念保持一致，主要內容包括：概述、總體考慮、相關(guān)概念、控制策略、工藝驗證、穩定性研究、批量變更、藥品質(zhì)量體系、申報資料要求、參考文獻共十部分。
小結
當前我國醫藥企業(yè)對連續制造具有一定的關(guān)注度，但認識不夠深入，動(dòng)力不足，在專(zhuān)業(yè)人才、技術(shù)儲備和儀器設備開(kāi)發(fā)等方面存在實(shí)際困難，需要提前布局，加快推進(jìn)連續制造工藝和設備的開(kāi)發(fā)，縮短我國連續制造工藝和設備與國際先進(jìn)水平的差距已成當務(wù)之急。
參考文獻
[1] www.cde.org.cn
[2] 中國食品藥品監管雜志等
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