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近日，隨著(zhù)FDA批準全球首 款TYK2抑制劑、第八款JAK激酶抑制劑在中國申報上市，JAK激酶抑制劑再次進(jìn)入大眾視野，關(guān)注度持續走高。介紹JAK激酶抑制作用和機制以及上市、在研產(chǎn)品的文章已經(jīng)有很多，筆者對此不再贅述。本文將以“宇宙大廠(chǎng)”輝瑞為切入口，分析并探討其JAK激酶抑制劑專(zhuān)利申請布局。
輝瑞公司JAK激酶抑制劑化合物專(zhuān)利的重點(diǎn)酶涉及JAK1、JAK3與TYK2，結構母核以含稠合吡咯的五元并六元環(huán)居多，其中以吡咯并[2,3-d] 嘧啶最多，而該母核對JAK1與JAK3均有一定的選擇性，說(shuō)明母核相同時(shí)，取代基會(huì )影響其選擇性。
根據輝瑞公司晶型專(zhuān)利布局的一般策略，并考慮到輝瑞晶型專(zhuān)利的申請時(shí)間相對較晚，可以推測輝瑞正在或即將對下文所述的這些主題化合物作為優(yōu)選化合物進(jìn)行進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)，值得重點(diǎn)關(guān)注。請看下文。
化合物專(zhuān)利
一、整體梳理
注：
a 專(zhuān)利公開(kāi)號/公告號納入優(yōu)先順序為：CN……B/C(授權公告)>CN……A（申請公開(kāi)）>US……BX>EP……BX>US……AX>EP……BX>其他，嚴格意義上講，僅有申請公開(kāi)者應當被稱(chēng)為“專(zhuān)利申請”，本文統稱(chēng)為“專(zhuān)利”；
b 說(shuō)明書(shū)中僅定性披露了化合物對酶的抑制活性，而未披露定量數據，也是CN-800C與CN-775C專(zhuān)利被宣告無(wú)效的原因之一；
c 托伐替布的化合物專(zhuān)利；
d 僅披露了兩個(gè)化合物對JAK1~3的IC50以及1個(gè)化合物對TYK2的IC50；
e 僅披露了4個(gè)化合物對T細胞增殖的抑制作用；
f 是abrocitinib的化合物，所披露的該化合物對JAK1、JAK2、JAK3與TYK2的IC50值（排名）依次為29(30.5)、803(29)、>10000、1250(24) nM；
g 僅披露了包括Abroctinib在內的四個(gè)化合物對各種酶的抑制活性；
NSID=not specified in description，即說(shuō)明書(shū)中未明確
二、單個(gè)專(zhuān)利優(yōu)選化合物構效關(guān)系
CN102131812B僅披露了兩個(gè)化合物對各JAK激酶的抑制活性，如下表所示：
注：*代表該專(zhuān)利的重點(diǎn)酶。
CN102574860A共披露了141種化合物對JAK1~JAK3的抑制活性，不同指標的優(yōu)選化合物如下表所示：
US8372854B2共披露了51種化合物對JAK1~3的抑制活性，不同指標的優(yōu)選化合物如下表所示：
注：
a 各結構式中帶下劃線(xiàn)的數字代表該化合物在相關(guān)專(zhuān)利中的實(shí)施例編號。
CN102822177A僅披露了4種化合物對T細胞增殖的IC50，結果如下表所示：
CN105008362B披露了42種化合物對JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標的優(yōu)選化合物如下表所示：
需要指出的是，該專(zhuān)利是abrocitinib的化合物，所披露的該化合物對JAK1、JAK2、JAK3與TYK2的IC50值（排名）依次為29(30.5)、803(29)、>10000、1250(24) nM。
CN106061973B披露了329種化合物對JAK3的抑制活性，其中ATP濃度為4μM時(shí)對JAK3的抑制活性最 佳（IC50<0.1~0.1nM）的五種化合物如下表所示。
該專(zhuān)利另披露了ATP濃度為4μM時(shí)對JAK3的IC50=0.1nM的多個(gè)其他化合物，此處僅納入ATP濃度為1mM時(shí)對JAK3的IC50值最低的兩種化合物。
如前所述，該專(zhuān)利另披露ATP濃度為1mM時(shí)大部分化合物對JAK3的IC50值，最低值為3.4nM，本文未詳述。
CN106459048A共披露了169種化合物對JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標的優(yōu)選化合物如下表所示：
US10966980B2披露了120個(gè)化合物對JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標的優(yōu)選化合物如下表所示：
CN107074867B披露了117個(gè)化合物對JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標的優(yōu)選化合物如下表所示：
US10703756B2披露了300多個(gè)化合物對JAK3的抑制活性，IC50值最低（0.124~0.179 nM）的5個(gè)化合物如下所示。
CN109071546B披露了37個(gè)化合物對JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標的優(yōu)選化合物如下表所示：
US11254668B2披露了481個(gè)化合物對JAK1~3與TYK2的抑制活性，不同指標的優(yōu)選化合物如下表所示：
需要指出的是，雖然本發(fā)明的標題是吡咯并[1,5-a]吡嗪類(lèi)化合物，但權利要求書(shū)與說(shuō)明書(shū)中所披露的化合物的結構母核并不限于此，而且表所述各優(yōu)選化合物的結構母核均為萘或喹啉。
WO2021240356A1披露了4種化合物對JAK1~3與TYK2的抑制活性，結果如下表所示：
晶型專(zhuān)利
根據晶型專(zhuān)利布局的一般策略，并考慮到上述晶型專(zhuān)利的申請時(shí)間相對較晚，可以推測輝瑞公司正在或即將對所述的主題化合物作為優(yōu)選化合物進(jìn)行進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)，值得重點(diǎn)關(guān)注。
此外，與abroctinib的情況相似，晶型專(zhuān)利中的主題化合物并非對應化合物專(zhuān)利中酶抑制活性最 佳者，說(shuō)明除了酶抑制活性，還有其他重要的考量因素，比如選擇性等。
結語(yǔ)
選擇性-結構母核分析
上表可以看出，輝瑞公司JAK激酶抑制劑化合物專(zhuān)利的重點(diǎn)酶涉及JAK1、JAK3與TYK2，結構母核以含稠合吡咯的五元并六元環(huán)居多，其中，以吡咯并[2,3-d] 嘧啶最多，而該母核對JAK1與JAK3均有一定的選擇性，說(shuō)明母核相同時(shí)，取代基會(huì )影響其選擇性。
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