α-倒捻子素（α-MG）是從藤黃科藤黃屬植物山竹（Garcinia mangostana L.）果殼中分離獲得的呫噸酮類(lèi)化合物，其結構如下圖所示。藥理實(shí)驗證明，α-倒捻子素具有抗癌、抗炎、神經(jīng)保護等作用，其中可通過(guò)抑制炎癥反應、抗氧化應激、抗神經(jīng)元凋亡等多個(gè)環(huán)節，在阿爾茨海默?。?strong>AD）、帕金森病以及抑郁癥（PD）、自閉癥、血管性癡呆、精 神分裂癥中發(fā)揮多靶點(diǎn)的神經(jīng)保護作用。

       α-倒捻子素結構式(參考文獻[2])

       1、α-倒捻子素對阿爾茨海默癥（AD）的延緩作用

       α-倒捻子素是一種分子質(zhì)量較小的脂溶性分子，能進(jìn)入神經(jīng)系統，是治療AD的潛在候選藥物之一。α-倒捻子素在多種AD 動(dòng)物模型中展現出了顯著(zhù)的藥效，其作用與α-倒捻子素對抗 AD 病理生理機制的作用有關(guān)。

       ①抑制Aβ纖維與其前體纖維的形成。α-倒捻子素可以抑制 Aβ 的產(chǎn)生。Aβ蛋白上的第23位的天冬氨酸（Asp23）與第28位的賴(lài)氨酸（Lys28）形成的鹽橋結構在A(yíng)β纖維的形成過(guò)程中扮演著(zhù)重要的角色，阻斷該鹽橋的形成可抑制Aβ纖維的形成。α-倒捻子素上的酚羥基與Aβ蛋白上Asp23的結合，阻斷了Asp23與Lys28之間鹽橋的形成，從而抑制了Aβ纖維的形成。

       ②降低Aβ蛋白聚集。α-倒捻子素也可通過(guò)抑制 Aβ 聚集以減輕 Aβ 寡聚體誘導的神經(jīng)毒 性。分子對接動(dòng)態(tài)模擬試驗結果顯示，α-倒捻子素"落入"Aβ蛋白中一個(gè)類(lèi)似口袋形狀的凹形區域，增強 Aβ蛋白上第 19 位苯丙氨酸（Phe19）與α-倒捻子素上苯環(huán)的疏水作用，促使Aβ蛋白上第16位的賴(lài)氨酸（Lys 16）、第22位的谷氨酸（Glu22）和第23位的天冬氨酸（Asp23）與α-倒捻子素上的酚羥基形成氫鍵并穩定其構象，從而干擾了Aβ蛋白之間的聚集。點(diǎn)印跡實(shí)驗結果證明，α-倒捻子素濃度依賴(lài)性地降低Aβ蛋白二聚體和三聚體的數目。透射電鏡觀(guān)察以及 ThT 熒光實(shí)驗均證明 α-倒捻子素可以阻斷 Aβ 單體聚集形成原纖維并使已聚集形成的原纖維解聚。

       ③減輕炎癥損傷。α-倒捻子素通過(guò)調節小膠質(zhì)細胞的激活狀態(tài)、細胞行為等拮抗小膠質(zhì)細胞介導的炎癥損傷。它可以增加炎癥條件下原代海馬神經(jīng)元的存活率，并且改善海馬和大腦皮質(zhì)中調節神經(jīng)元樹(shù)突生長(cháng)至關(guān)重要的微管相關(guān)蛋白2（microtubule associated protein-2, MAP2）的表達降低現象，減輕神經(jīng)元細胞樹(shù)突損傷。

       ④抗神經(jīng)元凋亡。可溶性的Aβ低聚物會(huì )導致軸突營(yíng)養不良，樹(shù)突退化及損傷。1 nmol/L的低聚Aβ1-40和Aβ1-42蛋白能分別減少突觸總長(cháng)度和分支點(diǎn)數目，而將這兩種低聚蛋白分別與5 nmol/L α-倒捻子素共同培養24 h后，突觸總長(cháng)度和分支點(diǎn)數目均明顯增加。Aβ沉積、tau蛋白磷酸化、炎癥因子的產(chǎn)生可直接介導神經(jīng)毒 性，也可通過(guò)激活胱天蛋白酶（Cas）-3/9 等細胞凋亡過(guò)程中涉及的酶，引發(fā)大規模的神經(jīng)元凋亡。除通過(guò)減少Aβ 產(chǎn)生聚集以及增加其攝取和降解、拮抗炎癥損傷、減少 ROS 的產(chǎn)生來(lái)阻止神經(jīng)細胞凋亡外，α-倒捻子素還可以在碘乙酸鹽誘導原代大鼠神經(jīng)元細胞代謝抑制模型中通過(guò)增加血紅素加氧酶（HO）-1 的活性和表達產(chǎn)生抗凋亡作用。HO-1 作為一種細胞保護性蛋白，其過(guò)表達已經(jīng)被證明可以抑制模型細胞的凋亡。另外，含有α-倒捻子素的山竹果殼提取物也具有降低 Aβ 誘導 Cas-3 活性增加的作用。

       2、α-倒捻子素對帕金森?。≒D）的作用

       PD 的特征性病理改變是 Lewy 小體和 Lewy 神經(jīng)炎的出現，其中 α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-Syn）尤其是磷酸化的 α-Syn 是主要病理標志和致病因子，它的合成與積累是導致Lewy 小體形成以及多巴胺能神經(jīng)元退化的原因之一。PD 患者的腦脊液中炎癥因子和 ROS、iNOS濃度均有顯著(zhù)升高。在體內外的多種 PD 模型中，α-倒捻子素可從抗氧化、抗炎等多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮其藥理作用。

       在α-Syn 誘導BV2小膠質(zhì)細胞體外PD 模型中，α-倒捻子素可濃度依賴(lài)性地抑制 IL-1β、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生以及NF-κB 通路的活化。在魚(yú)藤酮誘導人神經(jīng)母細胞瘤細胞 SH-SY5Y細胞PD 模型中，α-倒捻子素可以逆轉魚(yú)藤酮誘導的ROS過(guò)度產(chǎn)生以及線(xiàn)粒體功能障礙。α-倒捻子素也可以在體外抑制 α-Syn 誘導的 BV2 細胞形態(tài)改變，減少一氧化氮、iNOS等氧化應激標志物以及H2O2的產(chǎn)生，其作用與調控NADPH 氧化酶-1（NOX-1）活性有關(guān)。在1-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+）誘導 SH-SY5Y 細胞氧化應激模型中，α-倒捻子素可有效抑制 ROS 的產(chǎn)生。

       α-倒捻子素也可拮抗 α-Syn 直接誘導和經(jīng)由小膠質(zhì)細胞間接介導的神經(jīng)毒 性。在 α-Syn 激活小膠質(zhì)細胞后產(chǎn)生的富有神經(jīng)毒 性物質(zhì)的培養基、α-Syn-小膠質(zhì)細胞共培養體系和 α-Syn 直接刺激均可以顯著(zhù)降低原代 SD大鼠中腦神經(jīng)元攝取多巴胺的能力和活性，而 α-倒捻子素均可以顯著(zhù)拮抗上述作用并保護神經(jīng)元尤其是多巴胺能神經(jīng)元。p53-Bcl-2通路是細胞凋亡過(guò)程中重要的信號轉導通路。p53 可以直接誘導轉錄產(chǎn)生促凋亡蛋白 Bax，也可以直接或間接地抑制 Bcl-2 的活性，從而拮抗 Bcl-2 的抗凋亡作用，而α-倒捻子素可通過(guò)減少p53 表達來(lái)產(chǎn)生抗凋亡作用，從而減少 SH-SY5Y 細胞的凋亡。

       在體內模型中，α-倒捻子素可以顯著(zhù)改善疾病表現。在魚(yú)藤酮誘導的 PD 大鼠模型中， α-倒捻子素治療可改善大鼠的運動(dòng)能力以及認知記憶損傷。大鼠紋狀體中表征氧化應激水平的亞硝酸鹽和丙二醛（MDA）水平明顯下降，這可能與 α-倒捻子素使谷胱甘肽水平上升有關(guān)。α-倒捻子素也可恢復過(guò)度磷酸化的 α-Syn，并逆轉中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的損失。

       3、α-倒捻子素對其他中樞神經(jīng)系統疾病的作用

       在其他疾病模型中，α-倒捻子素也在多個(gè)靶點(diǎn)展現出了顯著(zhù)的神經(jīng)保護作用。在抑郁癥小鼠懸尾實(shí)驗模型中，相比單用氟西汀、替丁汀等選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，α-倒捻子素單用或與前述藥物合用均可顯著(zhù)縮短小鼠靜止期。α-倒捻子素也可提升上述小鼠模型腦組織中多巴胺、γ-基丁酸（GABA）和 5-HT 水平，表明其抗抑郁作用可能是由多巴胺能、GABA 能和 5-HT 能系統介導的。

       在 Wistar 大鼠腦室內注射丙酸誘導的自閉癥模型中， α-倒捻子素可逆轉自閉癥導致的體重下降，劑量依賴(lài)性地改善活動(dòng)障礙、空間記憶障礙、肌肉協(xié)調性和抑郁樣癥狀；可使該模型大鼠腦組織中上升的細胞外調節蛋白激酶和髓鞘堿性蛋白趨于正常；可拮抗該模型導致的腦組織 Cas-3和Bax增加和Bcl-2 水平下降，改善神經(jīng)元凋亡和脫髓鞘情況；可提高該模型腦組織中多巴胺、5-HT、膽堿能水平，并降低腦組織中具有神經(jīng)毒 性的谷氨酸濃度；可逆轉上述模型腦組織中 TNF-α和 IL-1β 等炎癥因子濃度以及膽堿酯酶、乳酸脫氫酶等氧化應激因子的上升。另外，α - M 也可改善上述自閉癥模型大鼠海馬和皮質(zhì)腫脹、腦萎縮等損傷。

       在SD大鼠雙側結扎頸總動(dòng)脈慢性腦灌注不足模型中，α-倒捻子素可改善由此引起的空間記憶能力的損傷。在SD大鼠夾閉頸總動(dòng)脈后復通缺血再灌注損傷模型中，α-倒捻子素可劑量依賴(lài)性地降低神經(jīng)行為學(xué)損傷評分、改善神經(jīng)元存活情況、降低腦組織中炎癥因子濃度、降低 NF-κB 相關(guān)蛋白以及凋亡相關(guān)蛋白的表達量。

       α-倒捻子素在神經(jīng)保護方面所展現的多靶標藥理學(xué)性質(zhì)，如針對Aβ、α-Syn 等核心致病因素的拮抗和抑制，針對神經(jīng)炎癥損傷、氧化應激損傷、神經(jīng)元細胞凋亡等諸多病理表現和病理過(guò)程的阻斷、調節和改善等，提示 α-倒捻子素或其結構衍生物可能對緩解乃至阻斷 AD、PD 等疾病進(jìn)展具有重要意義，在中樞神經(jīng)系統疾病治療和神經(jīng)保護方面具有良好應用前景。

       參考資料：

       [1]董彥浩,曾千龍,盧倩,高潔,趙蘭雪,胡曉宇,邱瑜.α-倒捻子素神經(jīng)保護作用的研究進(jìn)展[J].中國新藥與臨床雜志,2022,41(06):321-326.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2022.06.01.

       [2]曹娟,張朝鳳.α-倒捻子素的藥理作用及分子機制研究進(jìn)展[J].醫藥前沿,2018,(第20期).

       [3]王卓群,胡萍,余少文.α-倒捻子素的生物活性與藥理作用研究進(jìn)展[J].中國藥房,2014,25(19):1808-1811.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。