近些年，隨著(zhù)政策利好頻出、人才優(yōu)勢與CXO行業(yè)崛起，及資本市場(chǎng)的助力推動(dòng)，我國創(chuàng )新藥迅速發(fā)展、加速超車(chē)，取得了驚人的成績(jì)，并在國際市場(chǎng)暫露頭角，也讓患者切實(shí)感受到了創(chuàng )新發(fā)展帶來(lái)的紅利。然而，2021 年初以來(lái)，國內創(chuàng )新藥行業(yè)受到內憂(yōu)外患雙重沖擊，迎來(lái)資本寒冬，重復投入、同質(zhì)化內卷、基礎研究薄弱等問(wèn)題也隨之暴露，投資者開(kāi)始重新對創(chuàng )新藥項目的投資進(jìn)行思考。

       大浪淘沙，洗盡鉛華。在這樣一個(gè)新的發(fā)展時(shí)期，創(chuàng )新藥企們如何立足自身優(yōu)勢，實(shí)現基業(yè)長(cháng)青？在2022CPhI“思享會(huì )”——新藥開(kāi)發(fā)與合作高峰論壇即將召開(kāi)之際，我們采訪(fǎng)了數位參會(huì )企業(yè)家及專(zhuān)家，分享他們對當前形勢的理解和下一步的行動(dòng)計劃。

       本期嘉賓

       訪(fǎng)談紀要

       在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，很多企業(yè)會(huì )用到CMC一體化平臺來(lái)加速臨床前新藥的IND和NDA進(jìn)程。請問(wèn)CMC一體化項目管理如何發(fā)揮降低新藥開(kāi)發(fā)風(fēng)險，提高開(kāi)發(fā)效率？

       谷總：新藥研發(fā)是一項高投入、高風(fēng)險、周期長(cháng)且受法律法規嚴格監管的系統工程。具體實(shí)施過(guò)程中投資巨大、內外參與部門(mén)眾多，關(guān)系極度復雜，并且時(shí)間和資源均有嚴格的限制。一體化的項目管理有諸多方面好處：首先，從效率來(lái)講，能夠根據項目情況，進(jìn)行整體CMC研發(fā)策略考慮，將原料藥研發(fā)、制劑研發(fā)、分析、生產(chǎn)和注冊等不同部門(mén)的工作進(jìn)行并聯(lián)或串聯(lián)安排和管理，極大優(yōu)化項目研發(fā)時(shí)間；其次，從風(fēng)險控制來(lái)講，一體化的項目管理通過(guò)全程跟蹤，能夠實(shí)現項目不同部門(mén)、不同階段的知識以及風(fēng)險分享，降低過(guò)程中出現問(wèn)題的風(fēng)險，更好地促進(jìn)跨部門(mén)溝通，快速有效地進(jìn)行物料轉移和技術(shù)轉移等工作，減少項目延遲的風(fēng)險以及本可避免的風(fēng)險投入，加快新藥上市。

       特別對于創(chuàng )新藥，企業(yè)一般都希望快速完成IND或者NDA所需要的CMC研究，盡快提供樣品并進(jìn)行申報；而創(chuàng )新藥由于自身特點(diǎn)，研發(fā)過(guò)程中存在著(zhù)一定的不確定性，項目過(guò)程中難免會(huì )遇到一些變數，這個(gè)時(shí)候一體化的優(yōu)勢會(huì )更為突出。第一，一體化的項目管理能迅速根據項目進(jìn)展情況、客戶(hù)對樣品的需求調整、申報計劃等去對項目做整體的規劃；第二、團隊間溝通成本會(huì )更低，做出調整會(huì )更加快速且易于進(jìn)行；第三，同一個(gè)團隊內，項目的交流也會(huì )更多，大家會(huì )更容易把握項目的風(fēng)險點(diǎn)，整個(gè)研發(fā)過(guò)程會(huì )更順暢，降低項目延誤的風(fēng)險。

       對于CDMO公司而言，要能真正幫助客戶(hù)做好CMC一體化管理，除了具備每一項能力模塊，更需要對CMC整個(gè)環(huán)節的深刻理解，團隊需要有豐富的經(jīng)驗來(lái)制定策略、跟蹤管理，并應對各種不確定因素，把控風(fēng)險點(diǎn)。

       企業(yè)如何把握不同開(kāi)發(fā)階段CMC研究與注冊申報的關(guān)鍵點(diǎn)？

       谷總：創(chuàng )新藥的研發(fā)具有階段性、漸進(jìn)性的特點(diǎn)，研究的廣度和深度隨臨床試驗的進(jìn)展不斷推進(jìn)，如生產(chǎn)規模隨研發(fā)進(jìn)程逐漸放大，質(zhì)控進(jìn)程也隨研發(fā)進(jìn)程逐漸完善；在研發(fā)過(guò)程中，通過(guò)提供不同階段的樣品，支持安全性、有效性研究的開(kāi)展，并不斷積累知識信息；申請上市時(shí)，基于歷史批次的生產(chǎn)及批分析數據等確定生產(chǎn)工藝并建立完善的藥品質(zhì)控體系等。此外，創(chuàng )新藥的研發(fā)還具有不確定性的特點(diǎn)，原料藥的工藝路線(xiàn)和控制，制劑的劑型、規格、處方工藝、分析方法、原輔料供應商等均可能隨著(zhù)研究的進(jìn)展而發(fā)生變化。

       基于以上特點(diǎn)，不同階段官方的審評要求也有所差異。 IND階段無(wú)需提供詳實(shí)的原料藥合成工藝和制劑工藝，無(wú)需全面完整的分析方法學(xué)驗證資料，代表性樣品的穩定性數據能夠支持臨床研究即可。NDA階段藥學(xué)審評目標是建立研發(fā)和商業(yè)生產(chǎn)的有效銜接，基于充分的研發(fā)數據建立商業(yè)生產(chǎn)的過(guò)程控制和質(zhì)量控制相結合的完善的質(zhì)量控制體系。

       企業(yè)可以采用以終為始的策略去進(jìn)行產(chǎn)品的研發(fā)，熟練掌握官方的要求，把握創(chuàng )新藥的研究特點(diǎn)，有目的的去進(jìn)行科學(xué)的研發(fā)工作。注冊申報工作也以官方要求為出發(fā)點(diǎn)，理解并切實(shí)落實(shí)CTD格式中包括的技術(shù)文件要求，從科學(xué)和法規層面又快又好的完成產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。

       藥石科技的CMC一體化團隊有著(zhù)豐富的為全球客戶(hù)在不同地域申報支持的實(shí)戰經(jīng)驗及深厚科技功底，在面向全球的客戶(hù)提供服務(wù)時(shí)，會(huì )根據客戶(hù)計劃申報的國家和地區要求以及產(chǎn)品特點(diǎn), 向客戶(hù)提供建設性的意見(jiàn)和解決方案，將不同階段、不同申報國家的CMC關(guān)鍵點(diǎn)提前考慮進(jìn)研發(fā)工作中，保證項目按照高效的整體計劃完成高質(zhì)量的如期交付。

       隨著(zhù)中國藥監機構加入ICH，中國的藥物研發(fā)與注冊申報進(jìn)一步與國際接軌，越來(lái)越多的企業(yè)在研發(fā)新藥時(shí)會(huì )選擇在中、美兩國同時(shí)開(kāi)展臨床試驗，進(jìn)行中美雙報。有的還會(huì )進(jìn)行中美歐澳等多國和地區的注冊申報。您認為企業(yè)在做國際申報策略時(shí)容易忽略但卻非常關(guān)鍵的注意點(diǎn)有哪些？

       谷總：中美雙報或者多國同時(shí)申報的實(shí)質(zhì)意義在于用同一套項目研究資料，同時(shí)（也可分階段）在計劃申報的國家進(jìn)行申報，可以為企業(yè)節省費用，并盡快實(shí)現多個(gè)國家的注冊目標。在這個(gè)過(guò)程中企業(yè)應注意中美雙報或者多國申報不是將同一套申報資料翻譯成申報國家相應的語(yǔ)言就可以了，各個(gè)國家的申報資料要求還是差別很大的，我們能做的主要是核心研發(fā)相同。所以，企業(yè)應該從研發(fā)開(kāi)始，就要考慮到各個(gè)國家的注冊申報差別，將相應的要求考慮進(jìn)去。特別是后期如果變動(dòng)時(shí)會(huì )導致較大的時(shí)間和費用投入的部分，前期一定要做好規劃，如原料藥和制劑的控制要考慮符合ICH及各個(gè)國家藥典通則的要求等，IND階段穩定性批次的要求中美是不同的；NDA階段美國可以不進(jìn)行工藝驗證，但中國要求完成工藝驗證；此外制劑輔料和包材的選擇，一開(kāi)始就要考慮滿(mǎn)足所有計劃申報國家的要求，后期換的話(huà)相當于重新進(jìn)行研發(fā)了。

       此外，申報資料撰寫(xiě)方面，對于大部分的中國公司來(lái)說(shuō)，呈現出一個(gè)經(jīng)過(guò)高度概括提煉、各個(gè)章節之間研發(fā)邏輯緊密、申報資料內容較為母語(yǔ)化的注冊申報資料仍是較大挑戰。一個(gè)好的注冊申報資料絕不是各個(gè)研發(fā)部門(mén)將自己的研發(fā)內容堆砌在不同章節就可以了，它需要一個(gè)專(zhuān)業(yè)、了解官方審評關(guān)注點(diǎn)，并能利用自己的專(zhuān)業(yè)知識將研發(fā)資料整理、總結和提煉，采用地道語(yǔ)言形成一個(gè)完整研發(fā)故事呈現在官方面前的團隊來(lái)進(jìn)行，好的申報資料有助于官方快速找到和評估相應的信息、減少官方過(guò)多缺陷的提出及多輪溝通，加快注冊進(jìn)程。

       最后，企業(yè)可以關(guān)注下如CDE發(fā)布的藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求，FDA每年報告中對缺陷問(wèn)題的總結，歐盟總結的CEP申請十大缺陷等，官方總結的這些共性問(wèn)題肯定也是企業(yè)研發(fā)中容易忽略的地方，可以重點(diǎn)關(guān)注下。

       以上提到的研發(fā)時(shí)的設計、申報文件的質(zhì)量、以及對官方總結的CMC藥學(xué)缺陷問(wèn)題等方面的把握，也是藥石科技在為客戶(hù)提供服務(wù)時(shí)特別關(guān)注的地方。得益于團隊在CMC研發(fā)服務(wù)以及注冊申報中所積累的豐富經(jīng)驗，我們在最初研發(fā)時(shí)就將這些因素考慮進(jìn)去，以最少的試驗和最經(jīng)濟的投入，最快實(shí)現多國申報。

       從IND到NDA，不同國家藥品監管部門(mén)，審評風(fēng)格的差異點(diǎn)主要在哪兒？

       谷總：由于各個(gè)國家藥品發(fā)展情況不同，監管部門(mén)的組織原則有所區別，這使得不同國家在藥品的注冊分類(lèi)、申報機制、審評程序、加快程序、優(yōu)惠政策、溝通交流機制等方面都存在一些差異。

       就風(fēng)格方面來(lái)說(shuō)，美國對IND的申請審查不是很?chē)?，申報的機會(huì )更多、門(mén)檻更低，臨床默認許可通過(guò)率更高，能明顯地看到從IND I期到NDA階段各項要求漸進(jìn)的一個(gè)過(guò)程；另外各類(lèi)會(huì )議申請的時(shí)間周期短，能更快得到官方的響應，創(chuàng )新藥審評經(jīng)驗豐富，敢于做出革命性的判斷和決定。

       中國對IND申請所需提交的資料要求相對嚴格，在臨床早期也期望提交適當的處方和工藝開(kāi)發(fā)優(yōu)化工作，以盡可能減少臨床階段的變更等。近幾年來(lái)，隨著(zhù)創(chuàng )新藥的蓬勃發(fā)展，我國IND和NDA申請的要求和審評速度等，隨著(zhù)一系列法規和指南的出臺不斷完善，與FDA和歐盟等一些原則越來(lái)越接近。

       歐盟也是遵從ICH原則的地區，歐盟在申請程序、審評時(shí)間、溝通交流會(huì )議以及優(yōu)惠政策方面都有自己獨特的方面。

       澳大利亞由于政府推行的各項政策，IND獲得默認許可的速度極快（1.5-2月），且費用較低。同時(shí)，澳大利亞成立區域性獨立倫理委員會(huì )，規定若干個(gè)區域倫理委員會(huì )負責所在區域的所有倫理審查工作，避免倫理委員會(huì )的重復建立，提高了審查效率、確保審查質(zhì)量。此外，澳大利亞臨床試驗監管體系已較為成熟，無(wú)明顯不足之處，且符合ICH的要求，所得數據能獲得歐美承認，近年來(lái)成為許多企業(yè)申請IND考慮的地方之一。

       我們在為客戶(hù)提供CMC服務(wù)和撰寫(xiě)注冊申報資料的時(shí)候，也會(huì )結合這些差異，為客戶(hù)提供注冊申報咨詢(xún)服務(wù)和注冊申報建議，以實(shí)現產(chǎn)品最優(yōu)的注冊申報策略。

       藥石科技作為經(jīng)驗豐富、發(fā)展較快的CDMO企業(yè)之一，在CMC一體化研發(fā)和注冊申報方面有哪些優(yōu)勢？

       谷總：藥石科技在CMC一體化方面經(jīng)驗豐富，且目前這方面業(yè)務(wù)發(fā)展迅速，客戶(hù)對我們的CMC一體化服務(wù)也非常認可。從IND到NDA階段，我們擁有完備的原料藥和制劑研發(fā)平臺，以及原料藥和制劑GMP生產(chǎn)基地，并且在原料藥研發(fā)、制劑研發(fā)、分析、原料藥和制劑GMP生產(chǎn)、注冊等CMC服務(wù)的各個(gè)模塊都擁有經(jīng)驗豐富的管理和技術(shù)團隊。尤其值得一提的是我們的CMC管理和專(zhuān)家團隊，他們有著(zhù)幾十年制藥公司、創(chuàng )新藥企業(yè)和CDMO行業(yè)的實(shí)戰經(jīng)驗，親自操刀大量創(chuàng )新藥項目的上市進(jìn)程，這在行業(yè)內也是為數不多的團隊組合。

       在注冊申報方面，目前的注冊人員專(zhuān)業(yè)知識背景涵蓋CMC的各個(gè)方面，且經(jīng)驗豐富，能為客戶(hù)提供符合NMPA, FDA, EMA等符合世界多國注冊申報要求的文件以及注冊申報咨詢(xún)服務(wù)。

       我們目前已經(jīng)和國內外數十家創(chuàng )新藥企業(yè)達成一站式CMC合作，幫助客戶(hù)節省了委托不同CDMO公司服務(wù)所需的溝通和管理成本，使高效、快速完成新藥產(chǎn)品的研發(fā)和注冊申報成為可能，加速創(chuàng )新藥上市的步伐。

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