近日，中國大陸地區首 個(gè)嬰兒型龐貝?。↖OPD）酶替代治療（ERT）研究 -- APOLLO-IOPD研究數據發(fā)布，該研究由賽諾菲支持，這是首 個(gè)在中國大陸進(jìn)行的溶酶體貯積癥酶替代治療臨床研究，填補了該領(lǐng)域本土研究的空白。研究結果顯示中國IOPD患兒接受ERT治療后，生存率提高、心肌肥厚改善、生長(cháng)發(fā)育促進(jìn)、運動(dòng)能力發(fā)展，疾病進(jìn)展得到延緩。同時(shí)，患兒耐受可，安全性良好[1]。

       APOLLO-IOPD研究于2018年啟動(dòng)，是由上海市兒童罕見(jiàn)病臨床研究中心/上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬上海兒童醫學(xué)中心牽頭，青島大學(xué)附屬婦女兒童醫院、深圳市兒童醫院、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬新華醫院共同開(kāi)展的一項前瞻性、多中心臨床研究，旨在評估中國IOPD患兒ERT治療的有效性及安全性。研究對象為10例確診的IOPD患兒，患兒每2周接受一次劑量為20 mg/kg的注射用阿糖苷酶α，持續52周。該研究成果于2022年6月27日在《Frontiers in Pharmacology》雜志發(fā)表（IF：5.988；期刊分區：中科院2區、JCR Q1）。

       上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬上海兒童醫學(xué)中心心內科主任傅立軍教授表示：“這是中國大陸第 一項針對IOPD患兒ERT治療的前瞻性、多中心臨床研究，填補了中國大陸關(guān)于ERT治療IOPD的有效性及安全性的正式數據的空白。此項研究數據的發(fā)表，有助于提升臨床醫生對于中國IOPD患兒ERT治療的認知，積累本土ERT治療的經(jīng)驗，對于臨床IOPD治療中可能遇到的問(wèn)題提供了實(shí)際的參考依據。”

       賽諾菲特藥全球事業(yè)部中國區醫學(xué)部負責人李健表示：“任何罕見(jiàn)病的臨床證據都無(wú)比珍貴，相信中國IOPD患兒的ERT研究證據是我國溶酶體貯積癥ERT治療臨床證據生成的重要里程碑。賽諾菲將持續與中國臨床專(zhuān)家通力合作，產(chǎn)生更多高質(zhì)量的‘中國數據’，并轉化為‘中國方案’，惠及廣大中國罕見(jiàn)病患者。”

       龐貝?。ㄌ窃鄯e?、蛐停?，是一種罕見(jiàn)的、致命的常染色體隱性遺傳病，是由于編碼酸性α-葡糖苷酶（GAA）的基因變異，導致溶酶體內GAA酶活性缺乏或顯著(zhù)降低，糖原不能被降解而貯積在骨骼肌、心肌和平滑肌等細胞的溶酶體內，導致溶酶體腫脹、細胞破壞及臟器功能損傷，并引起一系列臨床表現。根據發(fā)病年齡、受累器官和疾病進(jìn)展速度，龐貝病分為嬰兒型龐貝?。↖OPD）和晚發(fā)型龐貝?。↙OPD）。IOPD患兒病情進(jìn)展迅速，若無(wú)有效治療，常于1歲內死于心力衰竭及呼吸衰竭[2]。

       酶替代治療（ERT）是目前已經(jīng)證明的針對龐貝病的有效治療方法。2006年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準使用重組人類(lèi)酸性α-葡糖苷酶（rhGAA）（注射用阿糖苷酶α）治療IOPD患兒。國外臨床研究顯示，6月齡前開(kāi)始ERT可延長(cháng)IOPD患兒壽命，3年內病死風(fēng)險下降95%[3] [4]。2015年10月，注射用阿糖苷酶α在中國基于全球臨床試驗獲得的有效性和安全性數據批準上市，但缺乏中國大陸患兒酶替代治療（ERT）的正式數據公布。

       關(guān)于A(yíng)POLLO-IOPD研究（NCT03687333）

       【研究設計】

       該研究是一項多中心、單臂、前瞻性、開(kāi)放標簽的臨床試驗，研究對象為10例確診IOPD患兒，所有患兒（100%）均納入意向治療（ITT）人群和安全人群。受試者每2周接受一次劑量為20 mg/kg的注射用阿糖苷酶α，持續52周。

       主要研究終點(diǎn)為治療52周時(shí)生存率和左心室質(zhì)量指數（LVMI）較基線(xiàn)變化。

       次要研究終點(diǎn)為治療52周時(shí)未使用有創(chuàng )呼吸機和未使用任何呼吸機的生存率，生長(cháng)發(fā)育、GESELL發(fā)育量表得分較基線(xiàn)變化以及52周出現心衰體征和（或）癥狀的受試者比例。

       安全性指標的觀(guān)察和記錄包括研究期間出現的任何不良事件（AE）、實(shí)驗室檢查、生命體征和心電圖的異常。

       【研究結果】

       注射用阿糖苷酶α治療52周顯著(zhù)改善IOPD患兒生存率

       研究結束時(shí)，10例患兒中9例存活，1例死亡，生存率為90.0%（95%CI：55.5%~99.7%）。1例使用有創(chuàng )呼吸機，9例未使用有創(chuàng )呼吸機，未使用有創(chuàng )呼吸機的生存率為100%（n=9，95%CI：66.4%~100%）。2例使用呼吸機，8例未使用呼吸機，未使用任何呼吸機的生存率為100%（n=8，95%CI：63.1%~100%）。

       提示本研究達到主要研究終點(diǎn)，注射用阿糖苷酶α能夠顯著(zhù)改善中國IOPD患兒的生存率，延緩疾病進(jìn)展。

       注射用阿糖苷酶α治療52周顯著(zhù)改善IOPD患兒心肌肥厚

       研究期間ITT人群平均左心室質(zhì)量指數（LVMI）和左心室質(zhì)量（LVM）Z評分顯著(zhù)下降，基線(xiàn)時(shí)分別為298.02±178.43 g/㎡和16.63±5.17，第52周時(shí)分別為70.59±39.93 g/㎡和4.30±2.78。所有患兒基線(xiàn)時(shí)LVM Z評分＞10，第52周時(shí)8例患兒（80%）LVM Z評分<5，1例患兒LVM Z評分＜2。

       此外，研究過(guò)程中，2名受試者（20%）在第4周和1名受試者（10%）在第8周出現心力衰竭的體征和/或癥狀。第52周時(shí)，沒(méi)有受試者表現出任何心力衰竭的跡象和/或癥狀。

       注射用阿糖苷酶α治療52周明顯改善IOPD患兒生長(cháng)發(fā)育

       治療期間患兒的身長(cháng)和體重呈增長(cháng)趨勢。第52周時(shí)，身長(cháng)較基線(xiàn)增加12.66±4.68 cm，體重增加2.69±0.75 kg?；€(xiàn)時(shí)，有9例（90%）和7例（70%）患兒的身長(cháng)和體重高于或等于其適齡身長(cháng)和體重的第3百分位；第52周時(shí)，7例患兒（70%）的身長(cháng)大于或等于適齡身長(cháng)的第3百分位，5例患兒（50%）的體重大于或等于適齡體重的第3百分位。

       所有患兒在治療期間均獲得了新的運動(dòng)發(fā)育里程碑?；€(xiàn)時(shí)，6例患兒（60%）表現出至少一項運動(dòng)發(fā)育里程碑：5例患兒可以抬起頭，1例能輔助坐起，1例能翻滾，1例能用腿承重；第52周時(shí)，9例存活患兒均達到一項或多項運動(dòng)發(fā)育里程碑：所有患兒均能抬頭和輔助坐下，8例能翻滾，7例能自主坐起，3例能用腿承重，3例能輔助行走，2例能拉著(zhù)站起，1例能自主行走，1例能上臺階。GESELL發(fā)育量表顯示IOPD患兒運動(dòng)、適應（認知）、語(yǔ)言、個(gè)人-社會(huì )行為等綜合發(fā)育進(jìn)步顯著(zhù)，52周時(shí)較基線(xiàn)變化分別為5.87±3.68、8.50±3.26、6.82±3.05和8.73±3.11。

       注射用阿糖苷酶α治療IOPD具有良好的安全性

       研究期間，9例患兒（90%）共報告27次嚴重不良事件（SAE）。所有SAE均與研究藥物無(wú)關(guān)，且大部分在研究期間緩解或恢復。沒(méi)有患兒因SAE而中止研究。輸注相關(guān)反應（IAR）如皮疹、發(fā)熱和蕁麻疹并不常見(jiàn)。

       交叉免疫反應物質(zhì)（CRIM）狀態(tài)影響ERT效果

       CRIM狀態(tài)是指患兒體內有無(wú)內源性GAA的存在，如果體內完全喪失內源性GAA，稱(chēng)為CRIM陰性，當給予ERT后，患兒免疫系統會(huì )將其作為外來(lái)抗原而誘導機體產(chǎn)生中和抗體，從而嚴重削弱ERT療效[5]。對于CRIM陰性IOPD患兒，在接受ERT前可給予免疫耐受誘導治療（ITI），即通過(guò)給予患兒免疫抑制劑以避免或減少抗體的產(chǎn)生，最常用的方案為抗CD20單抗（利妥昔單抗）、甲氨蝶呤和免疫球蛋白聯(lián)合應用[6]，其療效取決于接受ITI的早晚。在該研究中，1例CRIM陰性患兒在ERT前接受了ITI，但由于應用時(shí)間較晚導致療效不佳，最終在家屬放棄治療后發(fā)生AE（窒息）導致死亡，與研究藥物無(wú)關(guān)。該結果表明，CRIM是影響ERT治療效果的重要因素，對于CRIM陰性的IOPD患兒需要盡早開(kāi)展ITI+ERT治療。