首 款國產(chǎn)新冠口服藥花落真實(shí)生物。爭議聲緣何大于期望值？

       7月25日，國家藥監局根據《藥品管理法》相關(guān)規定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應急審評審批，附條件批準真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應癥注冊申請。此次為附條件批準新增適應癥，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者?；颊邞卺t師指導下嚴格按說(shuō)明書(shū)用藥。

       此新聞一出，引得熱議紛紛。筆者就熱議最多的內容，淺做分享。

       熱論1：數據“粗略”，緣何獲批？

       截至目前，真實(shí)生物就阿茲夫定的3期臨床數據披露仍然相當“粗略”，其具體的臨床方案、臨床重點(diǎn)設置、入組人數與標準、劑量用法、相關(guān)結果的具體指標等至今都未有詳細明確的數據公布。

       盡管當前披露的數據非常有限，但還是有幾點(diǎn)值得聊聊：

       1）針對何種新冠毒株？在真實(shí)生物目前官方披露的數據中，并沒(méi)有說(shuō)明是針對何種新冠變異毒株的，對目前大流行的奧密克戎是否仍然能夠有效？其降低病毒載量的能力如何？具體Ⅲ期臨床中共有多少例受試者，哪些方面的癥狀改善更為顯著(zhù)？

       2）何為“中度新型冠狀病毒患者”？據最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，在新冠患者臨床分型中，有輕型、普通型、重型、危重型這四種，并沒(méi)有“中度”一說(shuō)。據官方信息披露，真實(shí)生物也并未解釋“中度新冠患者”的入組標準和具體適用人群。

       3）“癥狀改善”如何定義？從阿茲夫定地Ⅲ期臨床試驗設計來(lái)看，主要終點(diǎn)是用藥一個(gè)月內住院人數。而官方的新聞披露則是第7天的癥狀改善比例，讓人不禁質(zhì)疑這一試驗結果在試驗設計里是屬于主要終點(diǎn)嗎？

       4）抑制新冠的有效性，即5天左右清除病毒、7天后明顯改善臨床癥狀，相較于不服用任何藥物，確實(shí)“縮短了（康復）時(shí)間”。

       5）患者招募標準是什么？據新聞稿數據顯示，阿茲夫定的臨床試驗計劃招募312人，招募標準里并未提及疫 苗接種人數、比例、用藥組與安慰劑組疫 苗接種情況等等。

       眾所周知，藥物的公開(kāi)數據需詳盡與透明，因為評判藥物是否有效并不是依賴(lài)藥企的新聞稿，而是科學(xué)詳細的臨床數據，這樣才能讓人們真實(shí)、客觀(guān)判斷一個(gè)藥物的有效性、安全性。阿茲夫定作為目前獲批首 個(gè)國產(chǎn)上市新冠抗病毒 藥，數據披露更應明確，對于后來(lái)者可以借鑒參考，讓參與研發(fā)的企業(yè)和團隊能更合理的設計試驗，不做無(wú)用功。

       熱論2：療效、安全性備受爭議

       圍繞著(zhù)阿茲夫定的疑問(wèn)并不會(huì )隨著(zhù)該藥物獲批上市而就此畫(huà)上句號。民生證券分析師周超澤曾表述，新冠口服藥的核心競爭點(diǎn)在療效、成本、安全性等三大因素，第一競爭點(diǎn)還是療效。

       這一點(diǎn)，海外市場(chǎng)已經(jīng)證明。

       作為全球首 個(gè)獲批的小分子口服藥，默沙東的Molnupiravir在上市之初的確賣(mài)到脫銷(xiāo)。默沙東一季度報顯示，Molnupiravir一季度收入32億美元，是Paxlovid銷(xiāo)售額的兩倍多。

       此前，默沙東預計Molnupiravir全年收入50到55億美元。如今僅一季度銷(xiāo)售收入，就達到了全年預期的64%。

       不過(guò)，事情正在發(fā)生逆轉。自5月以來(lái)輝瑞Paxlovid的銷(xiāo)售正在激增，而Molnupiravir的銷(xiāo)售額則開(kāi)始下降。原因無(wú)他，Molnupiravir療效不及Paxlovid。

       回到國內來(lái)看，國產(chǎn)新冠口服藥玩家眾多。包括先聲藥業(yè)的SIM0417、君實(shí)生物／旺山旺水的VV116、開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺、科興制藥的SHEN26、眾生藥業(yè)的RAY1216等10余款，涉及3CL蛋白酶、RNA聚合酶等多種技術(shù)路線(xiàn)。

       阿茲夫定盡管在國產(chǎn)新冠口服藥行列占據了先發(fā)優(yōu)勢，但能否保持持續領(lǐng) 先，目前暫無(wú)定論。

       阿茲夫定是一種核苷類(lèi)抗病毒 藥物，由鄭州大學(xué)團隊研制，在2021年7月20日，國家藥監局批準其上市用于治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。2020年2月，研究人員發(fā)現，阿茲夫定也可能對新冠病毒有效，2020年4月，該藥物作為潛在的新冠特 效藥被批準進(jìn)行3期臨床試驗。

       艾滋病治療新藥阿茲夫定，又為何能夠治療新冠？

       目前關(guān)于阿茲夫定的數據文獻并不多，基本上是由真實(shí)生物團隊發(fā)表的。相關(guān)研究表明，阿茲夫定是一種通過(guò)阻斷病毒RNA復制來(lái)抑制新冠病毒的RdRp（RNA依賴(lài)性RNA聚合酶）抑制劑。而新冠病毒，和HIV一樣是典型的RNA病毒，即阿茲夫定的原理是通過(guò)阻斷病毒RNA復制和抑制新冠病毒的活性，來(lái)達到治療新冠的效果。

       但阿茲夫定的作用機制也有不少地方值得商榷。它是一款針對HIV研發(fā)的核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑。但這類(lèi)藥物有很多，實(shí)際上并沒(méi)有多少顯示對新冠有效。

       阿茲夫定化學(xué)結構和比拉米夫定類(lèi)似，之前也只在HIV感染者中做過(guò)與比拉米夫定的非劣性2期臨床試驗。由于HIV的雞尾酒治療是三藥復方，試驗中阿茲夫定與比拉米夫定都是與另外兩個(gè)HIV藥物聯(lián)用。阿茲夫定在該試驗里用了2、3、4mg組?，F在治療新冠用了5mg?？蓡?wèn)題是阿茲夫定抑制新冠病毒與抑制HIV病毒的效率可比嗎？

       2020年10月，阿茲夫定發(fā)現者?？嗽凇禨ignalTransductionandTargetedTherapy（信號傳導與靶向治療）》發(fā)表了標題為《Azvudine（FNC）：apromisingclinicalcandidateforCOVID-19treatment（阿茲夫定（FNC）：一種有前途的COVID-19治療臨床候選藥物）》的論文，介紹了這項研究的結果。

       該研究的初步臨床試驗的結果較為理想：在實(shí)驗組10例患者當中，4天內第一次核酸轉陰率達到90%，相較而言，常規治療組4天內第一次核酸轉陰率僅僅10%。更值得一提的是，實(shí)驗組中有一位患者入院治療了20多天，采用很多方案核酸檢測均未轉陰，而在服用了阿茲夫定藥物后的第五天，核酸檢測就轉為了陰性。

       但論文中也提及，阿茲夫定主要在胸腺處累積，但新冠感染早期或輕癥患者，其病毒主要位置不在胸腺而在呼吸系統。依此證據作為阿茲夫定對新冠有效的理由之一，實(shí)在令人不解。

       從發(fā)病機制來(lái)看，新冠輕癥患者發(fā)病在于病毒體內大量復制，而重癥患者則更多在于人體免疫系統過(guò)度激活。因此，當前新冠治療藥物目前研發(fā)派系涇渭分明，抗病毒 藥物的臨床設計集中在輕癥患者，各種免疫調節藥物的臨床設計則多集中在重癥患者。

       但當前阿茲夫定的臨床試驗設計在新冠輕癥重癥患者中都在進(jìn)行，且均數據顯示有效。不得不說(shuō)，一個(gè)藥自稱(chēng)萬(wàn)事皆可，未必能成一事。在有限的研究中卻展現了驚人的多種疾病普適性，還是謹慎些更妥當。

       熱論3：“一女多嫁”，復星醫藥豪擲8億元拿下獨占權

       在阿茲夫定獲批的當天晚間，復星醫藥便公告稱(chēng)，控股子公司復星醫藥產(chǎn)業(yè)與真實(shí)生物簽訂《戰略合作協(xié)議》，就推進(jìn)雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)并由復星醫藥產(chǎn)業(yè)獨家商業(yè)化阿茲夫定等事宜達成戰略合作，合作適應癥中就包括了新冠肺炎，合作區域則包括中國境內（不包括港澳臺地區）以及部分海外市場(chǎng)。

       這也意味著(zhù)，復星醫藥搶到了首 款國產(chǎn)新冠特 效藥在中國境內等地區的獨家商業(yè)化權。

       值得一提的是，從去年以來(lái)，復星醫藥就頻繁在發(fā)力新冠藥物業(yè)務(wù)。如去年7月份，復星醫藥就與開(kāi)拓藥業(yè)就普克魯胺治療新冠在印度和28個(gè)非洲國家的商業(yè)化達成合作協(xié)議，共同推進(jìn)普克魯胺新冠適應癥的緊急使用授權（EUA）申請、推廣和銷(xiāo)售工作。緊接著(zhù)，今年以來(lái)，復星醫藥與藥品專(zhuān)利池組織（MPP）簽訂了協(xié)議，即在一些中低收入國家可以仿制兩款新冠口服藥，分別是默沙東的Molnupiravir以及輝瑞的Paxlovid。

       因此，在納入阿茲夫定后，復星醫藥已“坐擁”三款新冠特 效藥，系全球唯一一家。

       有意思的是，在上述兩家公司宣布合作之前，今年4月和5月，阿茲夫定專(zhuān)利方真實(shí)生物分別與新華制藥與華潤雙鶴簽署協(xié)議。其中“新華制藥為其擁有的阿茲夫定等產(chǎn)品在中國及經(jīng)雙方同意的其他國家的產(chǎn)品生產(chǎn)商和經(jīng)銷(xiāo)商”，而華潤雙鶴和真實(shí)生物也在“產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)銷(xiāo)以及與經(jīng)銷(xiāo)直接相關(guān)的多個(gè)方面、領(lǐng)域拓展合作”。

       值得一提的是，新華制藥在6月2日公告中曾提醒，雙方只是達成初步戰略性合作協(xié)議，尚未簽署任何相關(guān)產(chǎn)品的具體合作協(xié)議，并且該戰略合作協(xié)議并無(wú)排他性，新華制藥并非真實(shí)生物的唯一合作方。

       從此次復星醫藥的大手筆支出來(lái)看，合作十分有誠意。

       據公告顯示，此次雙方合作領(lǐng)域包括新冠病毒、艾滋病治療及預防領(lǐng)域，但合作區域尚未最終確定。擬合作區域有兩個(gè)，區域1是中國境內，不包括港澳臺地區；區域2是區域1以外的全球地區，但不包括俄羅斯、烏克蘭、巴西及其他南美洲國家和地區。

       作為開(kāi)展盡調及后續合作的前提條件，復星醫藥需在協(xié)議簽署生效后的5個(gè)工作日內向真實(shí)生物支付1億元，除非真實(shí)生物故意違約導致協(xié)議終止，該款項不退。

       就中國境內之合作，復星醫藥應在真實(shí)生物依約提供完整盡調資料并開(kāi)放合作產(chǎn)品生產(chǎn)現場(chǎng)后的10個(gè)工作日內，完成盡調和評估。如符合預期，則再在7個(gè)工作日內向真實(shí)生物支付3.995億元，用于合作產(chǎn)品臨床前研究和工藝、生產(chǎn)、質(zhì)量等方面的投入。

       而在尚未獲批的區域2之合作，如盡調和評估結果合適，雙方將簽訂補充協(xié)議，復星醫藥將再付3億元。

       另外，據復星醫藥公告顯示，由于阿茲夫定是應急附條件批準上市，藥監局需要真實(shí)生物“繼續開(kāi)展相關(guān)研究工作，限期完成附條件的要求，及時(shí)提交后續研究結果”。后續臨床試驗的開(kāi)展以及費用承擔，都由復星醫藥完成。

       至于利潤分成，合作產(chǎn)品在中國境內銷(xiāo)售產(chǎn)生的毛利，根據銷(xiāo)售渠道的不同，由復星醫藥和真實(shí)生物按照50%：50%或55%：45%的比例進(jìn)行分配。

       截至目前，復星醫藥公告披露，阿茲夫定的定價(jià)尚未完成。據首創(chuàng )證券披露，目前已上市的阿茲夫定作為艾滋病藥物售價(jià)是25.86元/mg，按新冠治療每個(gè)療程35mg計算，目前價(jià)格對應治療費用約為900元/療程。若國家層面的大量采購將會(huì )較大幅度降低價(jià)格，假設初期作為戰略?xún)洳少徚繛?000萬(wàn)份，單個(gè)療程價(jià)格為300元，對應市場(chǎng)空間為30億元。