百時(shí)美施貴寶 的一款新藥Opdualag®獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤患者。

       它是一種首創(chuàng )的、固定劑量的、雙免疫檢查點(diǎn)治療的藥物，由兩種抗體藥物Nivolumab和Relatlimab組成。 與Nivolumab單藥治療相比，接受Opdualag®治療的轉移性黑色素瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(cháng)一倍以上，未出現新的安全事件。

       在這之前，我們先來(lái)了解一下，黑色素瘤的疾病情況和現有的臨床治療選擇。

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       “癌中之王”——黑色素瘤

       黑色素瘤是皮膚腫瘤的一種，通常是指惡性黑色素瘤，是 黑色素細胞來(lái)源 的一種高度惡性的腫瘤。雖然它在所有皮膚腫瘤中占比不高，但惡性程度高，占所有皮膚腫瘤死亡人數的75%以上。

       黑色素瘤按照發(fā)病部位可分為肢端型、粘膜型、陽(yáng)光損傷型、非陽(yáng)光損傷型（包括原發(fā)灶不明型）。 粘膜 和 肢端黑色素瘤 是中國黑色素瘤的主要亞型，分別占總病例的22.6%和41.8%。

       黑色素瘤只要早期及時(shí)發(fā)現，經(jīng)過(guò)手術(shù)切除后多數可以治愈。

       然而，根據2021年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）發(fā)布的《中國黑色素瘤患者行為現狀調研白皮書(shū)》顯示，超八成中國患者由于對該疾病認知不足而錯失治療良機。

       一旦黑色素瘤出現轉移、惡化，擴散到皮膚以外的其他器官時(shí)，就會(huì )發(fā)生轉移性黑色素瘤。此時(shí)，患者的生存概率會(huì )大大降低，也是此類(lèi)疾病中最為致命的情況。因此， 黑色素瘤素有“癌中之王”之稱(chēng)，是一種死亡率高、轉移率高、治療難度大的惡性腫瘤。

       目前，黑色素瘤早期以手術(shù)治療為主，而晚期黑色素瘤的治療手段有限，預后較差。 在中國，晚期轉移性黑色素瘤五年生存率不到5%，標準一線(xiàn)治療療效有限且不良反應較大，一線(xiàn)失敗后缺乏可供選擇的其他有效治療手段，存在巨大的亟待滿(mǎn)足的臨床需求。

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       一種首創(chuàng )的、固定劑量的

       雙免疫檢查點(diǎn)治療藥物

       2022年3月18日，百時(shí)美施貴寶這款 Opdualag® 獲得美國FDA批準上市。此次獲批系基于臨床II/III期的研究結果，研究對比了Opdualag®與單藥Nivolumab治療不可切除或轉移性黑色素瘤患者的有效性和安全性。

       接受Opdualag®治療的患者疾病控制率達到62.8%，疾病進(jìn)展的風(fēng)險和死亡風(fēng)險降低了25%；與Nivolumab單藥治療相比，其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(cháng)了一倍以上（PFS：10.1個(gè)月 VS 4.6個(gè)月）；Opdualag®的安全性與單用Nivolumab相似，未出現新的安全事件。

       Opdualag®由固定劑量的 Nivolumab和Relatlimab抗體藥物組成 ，規格為240mg+80mg/20ml：

       Relatlimab 是淋巴細胞激活基因-3（LAG-3）的抑制劑；

       而Nivolumab是細胞程序化死亡受體-1（PD-1）的抑制劑。

       淋巴細胞激活基因-3（LAG-3）是T細胞的一個(gè)抑制性免疫檢查點(diǎn)，與PD-1和細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）一樣，LAG-3能負向調控T細胞的增殖、激活和穩態(tài)。LAG-3抑制劑，能阻斷 LAG-3 發(fā)揮作用，通過(guò)恢復T細胞的攻擊效應，達到殺滅腫瘤細胞的目的。

       同時(shí)，Nivolumab有抑制PD-1作用，兩種藥物協(xié)同、雙管齊下，達到雙免疫檢查點(diǎn)治療的目的。

       接下來(lái)，我們來(lái)了解一下，到底什么是“免疫檢查點(diǎn)治療”。

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       什么是“免疫檢查點(diǎn)治療”？

       首先，“免疫檢查點(diǎn)”系指在免疫細胞上表達，能調節免疫激活程度高低、大小、強弱的一系列蛋白小分子。

       其中一些“免疫檢查點(diǎn)”的作用是 抑制免疫反應 ，也就是說(shuō)，當人體需要激活免疫細胞、攻擊腫瘤的時(shí)候，它會(huì )“踩剎車(chē)”，這類(lèi)也被稱(chēng)為“ 剎車(chē)蛋白 ”。這些蛋白包括：PD-1、程序化細胞死亡-配體1（PD-L1）、CTLA-4和LAG-3等。

       另外一類(lèi)免疫檢查點(diǎn)的作用，則是 刺激免疫反應 ，就是當需要激活免疫細胞、攻擊腫瘤的時(shí)候，給油門(mén)“ 加速 ”，比如：CD28、CD137等。

       “免疫檢查點(diǎn)治療”就是通過(guò)共抑制或共刺激信號等一系列途徑，調節免疫細胞活性，發(fā)揮免疫功能，殺傷腫瘤細胞，達到抗擊腫瘤的目的。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是，當需要激活免疫細胞、攻擊腫瘤的時(shí)候，那些踩剎車(chē)的免疫檢查點(diǎn)不要“踩剎車(chē)”了，另一些 給油門(mén)的免疫檢查點(diǎn) 繼續“加速”。

       因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）應運而生，又稱(chēng)“免疫檢查點(diǎn)阻斷劑”。這其中就有我們常見(jiàn)的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等，而這款新藥Opdualag®中的Relatlimab就屬于LAG-3抑制劑——另一種新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

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       全球已上市用于晚期惡性

       黑色素瘤的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”

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       Iplimumab

       2011年，全球首 款免疫檢查點(diǎn)抑制劑百時(shí)美施貴寶的Iplimumab（伊匹木單抗、伊匹單抗，商品名為Yervoy®，或易普利姆瑪®，又稱(chēng)“Y藥”）獲批上市，即抗CTLA-4免疫檢查點(diǎn)治 療藥物，用于不可切除或轉移性成人惡性黑色素瘤。

       直到2021年，去年10月Iplimumab才正式在中國上市。它是第一個(gè)也是目前中國唯一獲批的CTLA-4抑制劑，適應癥為聯(lián)合納武利尤單抗用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。 這是中國首 個(gè)獲批的雙免疫療法藥物，也標志著(zhù)中國雙免疫治療時(shí)代正式開(kāi)啟。

       2022年美國癌癥研究協(xié)會(huì )(AACR)年會(huì )上，最新公布的一項SWOG S1616二期臨床試驗結果顯示，Iplimumab聯(lián)合Nivolumab作為二線(xiàn)治療， 可改善晚期黑色素瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。數據也表明，與Iplimumab單藥治療相比，聯(lián)合療法對PD-1抑制劑治療無(wú)反應的患者可獲益，且毒性可控。

       但目前在中國，Iplimumab尚未獲得批準用于晚期轉移性黑色素瘤的治療。

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       Nivolumab

       2015年6月，百時(shí)美施貴寶的第二個(gè)免疫檢查點(diǎn)PD-1抑制劑 Nivolumab 在美國批準上市。簡(jiǎn)稱(chēng) “O藥”，又稱(chēng)“納武利尤單抗”、“納武單抗”，用于不能切除或轉移黑色素瘤。

       2017年11月，Nivolumab獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）特殊審批、優(yōu)先審評資格。僅九個(gè)月后，2018年6月在中國上市，成為中國首 個(gè)批準的PD-1單抗藥物。

       它被批準用于治療表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       此前，Nivolumab 已經(jīng)在全球獲批了九個(gè)適應癥，包括晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、腎癌（RCC）、結直腸癌（CRC）、經(jīng)典何杰金淋巴瘤（cHL）、頭頸鱗癌（SCCHN）、 膀胱癌（UC）、胃癌（GC）、肝癌（HCC）等等。目前，在中國用于治療轉移性黑色素瘤適應癥尚未批準。

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       Pembrolizumab

       默克的PD-1免疫抑制劑Pembrolizumab，簡(jiǎn)稱(chēng)K藥，又稱(chēng)“帕博利珠單抗”、“派姆單抗”，商品名為Keytruda®，或可瑞達®。

       于2014年9月獲得美國FDA授權加速批準，用于一線(xiàn)治療后發(fā)生進(jìn)展的局部晚期或轉移性黑色素瘤。

       2018年7月，帕博利珠單抗（Pembrolizumab）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）有條件批準上市，用于一線(xiàn)治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。從2018年2月提交申請到獲批，僅用了五個(gè)多月。

       該適應癥在中國批準，系基于一項單臂臨床試驗的客觀(guān)緩解率結果給予的有條件批準。 該臨床研究表明，帕博利珠單抗在一線(xiàn)治療失敗的中國晚期黑色素瘤患者中有確定的臨床獲益，中國患者的總體安全性特征與全球人群基本一致。

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       特瑞普利單抗

       首 個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗——特瑞普利單抗注射液（拓益®）于2018年12月17日，獲得了中國國家藥品監督管理局（NMPA）有條件批準上市。

       該藥物由君實(shí)生物旗下公司蘇州眾合生物研制，用于治療既往標準治療失敗后的局部進(jìn)展或轉移性黑色素瘤。

       此次批準基于一項在既往系統性治療失敗后的不可手術(shù)或轉移性黑色素瘤患者中開(kāi)展的，開(kāi)放性、單臂、多中心、II 期臨床研究。研究顯示，特瑞普利單抗在患者人群中有顯著(zhù)的臨床獲益， 表現為經(jīng)確認的腫瘤客觀(guān)緩解以及持續的緩解時(shí)間。 安全性數據證明，特瑞普利單抗的耐受性較好，不良反應則表現為免疫相關(guān)的不良反應，和同類(lèi)產(chǎn)品比較類(lèi)似。

       2020年12月，特瑞普利單抗通過(guò)國家醫保談判，被納入2020新版目錄。

       2022年4月13日，君實(shí)生物發(fā)布公告，特瑞普利單抗用于治療小細胞肺癌獲得美國FDA 頒發(fā)孤兒藥資格認定。此前特瑞普利單抗治療黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤及食管癌已分別獲得FDA孤兒藥資格認定。

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       結語(yǔ)

       距離全球首 款免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市已經(jīng)十余年，免疫檢查點(diǎn)療法已經(jīng)改變了晚期惡性、轉移性黑色素瘤患者的治療前景，大大提高了生存率。LAG-3等新的靶點(diǎn)也為免疫檢查點(diǎn)治療開(kāi)拓了一個(gè)的新方向。

       此外，雙免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合治療的思路，為這類(lèi)腫瘤患者提供了一個(gè)重要的臨床治療選擇。