1916年，在著(zhù)名科學(xué)家威廉·豪威爾（William Howell）的指導下，約翰霍普金斯醫學(xué)院二年級醫學(xué)生杰·麥克萊恩（Jay McLean）在研究凝血物質(zhì)時(shí)，在犬的肝 臟里意外地發(fā)現了一種抗凝血的物質(zhì)，豪威爾教授把它命名為“肝素”。

       但天然肝素成分復雜，且毒副作用嚴重。經(jīng)過(guò)反復實(shí)踐，制藥界的科學(xué)家們找到了肝素有效降解方法，獲得了更安全有效的低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，簡(jiǎn)稱(chēng)LMWH），成為天然肝素的升級換代產(chǎn)品。

       目前低分子肝素已成為臨床最主要的抗凝藥物。而且隨著(zhù)全球人口老齡化、靜脈血栓栓塞癥（VTE）診斷例數迅速增加和新冠防治的需求，低分子肝素產(chǎn)品的需求呈明顯增加趨勢。

       未來(lái)低分子肝素行業(yè)將如何發(fā)展？藥智網(wǎng)專(zhuān)訪(fǎng)行業(yè)專(zhuān)家，聽(tīng)聽(tīng)他們對低分子肝素藥品監管、行業(yè)動(dòng)態(tài)、臨床應用到整體政策方向全產(chǎn)業(yè)鏈如何發(fā)聲。

       話(huà)題一：低分子肝素的供應是一個(gè)復雜系統，其產(chǎn)能主要影響因素是什么？

       袁中平

       華泰證券

       Q：可以介紹一下肝素/低分子肝素的制備流程嗎？

       肝素為帶電荷的粘多糖大分子，根據分子量的不同可分為普通肝素和低分子肝素。肝素的生產(chǎn)過(guò)程如下圖所示，首先從健康生豬的豬小腸黏膜提取并制成固態(tài)肝素粗品，然后進(jìn)一步加工提純和精制得到肝素原料藥。

       肝素原料藥可以加工成標準肝素制劑，也可以進(jìn)一步解聚得到低分子肝素原料藥，再制備成低分子肝素制劑。

       圖1 肝素/低分子肝素生產(chǎn)的基本流程

       根據目前的生產(chǎn)工藝，一般來(lái)說(shuō)，平均約1700-1800根豬小腸可獲得1億單位肝素原料藥。

       Q：近十年以來(lái)，生豬的供應發(fā)生了哪些變化？生豬價(jià)格會(huì )影響到肝素原料藥的價(jià)格嗎？

       全球的生豬出欄量基本上處在一個(gè)相對穩定的狀態(tài)。2010年~2018年，全球主要地區每年的生豬出欄量基本維持在12億頭左右。我國每年生豬出欄量在6億頭左右，約占全球生豬總量的50%。

       但受非洲豬瘟影響，2019年生豬出欄量快速下降，全球生豬供應量一度下跌到11億頭以下。但隨著(zhù)豬瘟得到控制，目前生豬供應量已基本上回到了疫情之前的水平。

       雖然肝素提取自豬小腸，但生豬價(jià)格與肝素價(jià)格并不是強相關(guān)關(guān)系。事實(shí)上，決定肝素價(jià)格的主要因素是供需問(wèn)題。

       從價(jià)格上來(lái)看，雖然在豬瘟以后，肝素原料藥價(jià)格確實(shí)出現了上漲。但如今生豬存欄量回升，價(jià)格已回落至瘟疫前的水平，而肝素原料藥的價(jià)格雖稍有回落，但仍處于高位，遠高于疫情前的價(jià)格。豬價(jià)只能說(shuō)是肝素原料藥價(jià)格上漲的一個(gè)催化劑，讓本來(lái)就不斷上漲的趨勢變得更為明顯，而非決定因素。

       Q：您認為未來(lái)幾年低分子肝素制劑整體供需將發(fā)生哪些變化？針對這些變化，國家、生產(chǎn)企業(yè)將受到哪些影響？

       目前肝素供應存在瓶頸問(wèn)題。一方面全球生豬出欄量基本穩定無(wú)增量，另一方面目前全球豬小腸利用率已基本飽和。就中國而言，豬小腸利用率在2018年已達到87%，還有10%是食用剛需。而歐美市場(chǎng)的豬小腸利用率早已達到這個(gè)水平。所以肝素的產(chǎn)量增長(cháng)空間有限。

       但肝素的需求還在增長(cháng)。低分子肝素作為一個(gè)經(jīng)典抗凝血藥物，臨床地位無(wú)法被替代，擁有非常穩定的基礎需求。而隨著(zhù)臨床應用的進(jìn)一步推廣，低分子肝素的需求將處于不斷上漲趨勢。

       從國家層面來(lái)講，為提高藥物可及性，低分子肝素可能會(huì )納入帶量采購名單。另外在肝素供應上，與其他國家相比，我國是生豬養殖大國，擁有供應充足的先天性有利條件。

       從企業(yè)角度來(lái)講，需力爭實(shí)現肝素原料藥和制劑的一體化，積極參與國內競爭的同時(shí)，盡可能地去拓展國外市場(chǎng)是較為重要的企業(yè)戰略。

       話(huà)題二：為什么低分子肝素產(chǎn)品質(zhì)量需要引起關(guān)注？

       高申教授

       海軍軍醫大學(xué)第一附屬醫院藥學(xué)部主任

       Q: 為什么說(shuō)低分子肝素是一種復雜產(chǎn)品？各國對低分子肝素免疫原性的評估和控制有哪些要求？

       低分子肝素不是單一化合物，而是一組混合物，無(wú)法精準表征， 屬于復雜制劑，在質(zhì)量控制上具有很大挑戰。

       中國藥典、歐美藥典都對低分子肝素的一些特性指標做了規定，例如：平均分子量小于8000Da，分子量小于8000的組分含量不得低于 60％，按干燥品計算 ，抗 Xa 效價(jià)≥ 70IU/mg，抗 Xa/ 抗 IIa ≥ 1.5等。

       另外，各國監管機構對低分子肝素免疫原性都很關(guān)注。

       歐盟及世界衛生組織將低分子肝素類(lèi)藥物定義為生物制劑，全面采用生物制劑的審評及監管標準。針對低分子肝素生物類(lèi)似藥，要求與原研藥在結構分析、免疫原性檢測、健康受試者的藥學(xué)特征等方面達到一致性。

       在我國，雖然低分子量肝素以化學(xué)藥品注冊上市，但低分子肝素的復雜性已引起國家藥品監督管理局的重視。近年來(lái)，相繼頒布了《低分子量肝素類(lèi)仿制藥免疫原性研究指導原則（試行）》、《藥物免疫原性研究技術(shù)指導原則》，對低分子肝素類(lèi)產(chǎn)品的研究和開(kāi)發(fā)提供了技術(shù)參考。

       指導原則首先就要求仿制品與參比制劑中活性成分（API）應具有相似的理化性質(zhì)、生物學(xué)活性和藥效學(xué)特征。只有仿制品與參比制劑的活性成分的相似，才能進(jìn)一步評估免疫原性風(fēng)險。

       Q：我國曾經(jīng)出現過(guò)多次低分子肝素質(zhì)量不過(guò)關(guān)事件，為什么會(huì )出現這么多批次不合格低分子肝素？

       這主要與我國法定標準長(cháng)期較低有關(guān)。

       在我國，低分子量肝素（鈉鹽或鈣鹽）國家標準是原衛生部的部頒標準轉正，此外生產(chǎn)企業(yè)執行的質(zhì)量標準均是企業(yè)的注冊標準。而這些企業(yè)的注冊標準有些比較低，與現行國際通用技術(shù)標準差距很大，在抽檢時(shí)就出現了很多不合格的批次。

       Q： 如果藥典更新會(huì )將低分子肝素進(jìn)行明確的分類(lèi)，您對這個(gè)更新有什么看法？

       雖然低分子肝素的原料都來(lái)源于豬腸黏膜，但生產(chǎn)工藝不一樣得到的產(chǎn)品間差異很大。

       我國已上市的低分子肝素主要有達肝素鈉、依諾肝素鈉和那屈肝素鈣三大類(lèi)，還有一些沒(méi)有區分具體分子量統一命名的“低分子量肝素”。

       2020年版《中國藥典》僅收錄了肝素鈣及注射液、肝素鈉及乳膏和注射液。未來(lái)藥典修訂可能會(huì )進(jìn)一步將低分子量肝素列入藥典，可能會(huì )按照生產(chǎn)工藝分為三大類(lèi)：依諾肝素鈉、達肝素鈉、那屈肝素鈣。要求目前存在的“低分子肝素鈉”和“低分子肝素鈣”進(jìn)行工藝改進(jìn)和質(zhì)量標準提升以符合新藥典標準。

       藥典的調整將對低分子肝素市場(chǎng)帶來(lái)重大改變，意味著(zhù)對于無(wú)法符合藥典標準的“低分子肝素鈉”和“低分子肝素鈣”產(chǎn)品將會(huì )進(jìn)行市場(chǎng)淘汰，被可以進(jìn)行分類(lèi)的低分子肝素所替代。

       話(huà)題三：為什么低分子肝素的臨床應用受到越來(lái)越多的關(guān)注？

       林金礦主任

       福建醫科大學(xué)附屬第二醫院

       Q：為什么低分子肝素在臨床中受到越來(lái)越多的重視？

       近年來(lái)隨著(zhù)經(jīng)濟、醫療水平的不斷提高，我國靜脈血栓栓塞癥（VTE）診斷例數不斷增加，規范的VTE預防對降低院內死亡率有非常重要的臨床和社會(huì )價(jià)值，得到了國家衛健委高度重視。

       2011年國家衛生健康委發(fā)文，將VTE的防治納入三級綜合醫院醫療質(zhì)量管理與控制目標；去年國家衛生健康委制定的《2021年國家醫療質(zhì)量安全改進(jìn)目標》的第五個(gè)目標為“提高靜脈血栓栓塞癥規范預防率”，首次將VTE作為國家層面的醫療質(zhì)量改進(jìn)目標。

       VTE是住院患者的常見(jiàn)并發(fā)癥和重要死亡原因之一，VTE預防涉及臨床諸多學(xué)科，一般較大的醫院會(huì )由醫務(wù)部牽頭，其他科室如骨科、ICU、急診、神經(jīng)內外科、婦產(chǎn)科、腫瘤、老年、血液等各臨床科室都需要重視。

       隨著(zhù)國內各大醫院對VTE防治的重視，低分子肝素作為目前使用范圍最廣、最常用的抗凝藥物，臨床醫療需求也因此保持持續增長(cháng)。

       Q：如何進(jìn)行靜脈血栓栓塞癥（VTE）的預防與治療？近期再次爆發(fā)的新冠疫情是否進(jìn)一步加大了抗凝治療的需求？

       首先需要根據個(gè)體評估情況選擇VTE的預防措施，對于VTE 中、高危風(fēng)險的患者，需與藥物預防聯(lián)合應用，低分子肝素作為一類(lèi)臨床常見(jiàn)并重要的抗凝劑，主要用于預防靜脈血栓栓塞性疾病。

       另外，近期新冠疫情再次在國內爆發(fā)，新冠肺炎合并靜脈血栓栓塞一直備受?chē)鴥韧鈱W(xué)者關(guān)注。在COVID-19患者治療中，抗凝治療一直是重要環(huán)節，尤其是在新冠肺炎重癥患者的治療中，低分子肝素是重要的治療手段。

       2021年8月，一系列關(guān)于COVID-19住院患者肝素抗凝治療的大型臨床研究結果發(fā)表于國際頂級期刊NEJM。研究發(fā)現，對于非重癥COVID-19患者，早期應用肝素/低分子肝素抗凝治療可能通過(guò)有效的抗血栓、抗炎及潛在的抗病毒機制來(lái)控制疾病進(jìn)展，改善臨床結局。 在疫情期間，肝素已被印度衛生部門(mén)列入治療重癥新冠肺炎的臨床管理指南。

       Q：臨床醫生對于低分子肝素品類(lèi)的選擇依據是什么？

       由于各種低分子肝素的作用機制、分子質(zhì)量、單位、劑量等存在差異，且每種低分子肝素均有其各自的使用原則、注意事項及不良反應，所以在應用時(shí)需參照藥典、說(shuō)明書(shū)、指南和共識來(lái)選擇合適的低分子肝素。

       在不同的適應癥中，不同類(lèi)型低分子肝素的用法用量各有不同，因此在臨床應用中應嚴格參照藥品說(shuō)明書(shū)或高質(zhì)量的臨床循證指南使用，保障患者用藥安全有效。醫院應保留不同種類(lèi)的低分子肝素，臨床醫師再根據患者的實(shí)際情況選擇合適的品種。

       話(huà)題四：對于低分子肝素產(chǎn)業(yè)發(fā)展的思考和建議

       邵蓉教授

       中國藥科大學(xué)

       Q：國家不斷提升對低分子肝素質(zhì)量的關(guān)注，如果藥典更新正式發(fā)布，會(huì )對整體低分子肝素的市場(chǎng)以及政策制定產(chǎn)生什么影響？

       低分子肝素藥典標準提升后可能會(huì )產(chǎn)生一定的市場(chǎng)壓力。

       如果法定標準提升，這些無(wú)法明確分類(lèi)的低分子肝素就需要按照新的標準去提升產(chǎn)品質(zhì)量，如果不能達到標準，將無(wú)法在市場(chǎng)上流通。而低分子肝素的整體臨床市場(chǎng)是很剛性的，而且使用范圍廣泛。所以如果低分子肝素藥典標準提升后，市場(chǎng)上不能銷(xiāo)售這些無(wú)法明確分類(lèi)的肝素，而國內現有的低分子肝素產(chǎn)量又得不到提升，可能會(huì )產(chǎn)生一些市場(chǎng)壓力。

       Q：低分子肝素原材料成本上漲會(huì )影響到制劑的價(jià)格嗎？供需變化對我國低分子肝素市場(chǎng)會(huì )帶來(lái)什么影響？

       首先，從政策角度來(lái)講，原材料成本上漲，必然會(huì )反映到成品價(jià)格上。2015年之前，我國在對產(chǎn)品定價(jià)時(shí)，基本是以成本定價(jià)。2015年之后，除部分特殊產(chǎn)品外，理論上價(jià)格不再由國家定價(jià)。但實(shí)際上，當國家醫保局成立以后，價(jià)格的監管職責在國家醫保局，雖然不直接定價(jià)，但有很多的措施和政策影響著(zhù)價(jià)格形成。所以說(shuō)產(chǎn)品價(jià)格與成本有一定關(guān)聯(lián)性。

       但一些行業(yè)專(zhuān)家也認為，肝素產(chǎn)品的價(jià)格固然受到原材料的影響，但并非強相關(guān)關(guān)系，更重要的影響因素是在供需問(wèn)題。

       我國是肝素原料藥出口大國，我們的原料存量、價(jià)格、出口量、質(zhì)量水平直接影響國際低分子肝素產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量和定價(jià)。目前來(lái)看，低分子肝素原料藥的供給相對穩定，而需求卻在不斷提高，如果供需失衡將產(chǎn)生重大影響，需要引起行業(yè)關(guān)注。

       Q：我國對院內VTE建設的重視程度越來(lái)越高，如何確保低分子肝素的供應和臨床使用？

       低分子肝素制劑是復雜制劑，類(lèi)似胰島素，難以像小分子化藥一樣做到等效、一致性。所以低分子肝素制劑無(wú)論是短期擴容還是仿制都有難度。

       參考胰島素，在國家確定集采規則時(shí)，我所在的國家藥物政策與醫藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟研究中心進(jìn)行過(guò)兩項課題研究。一是研究胰島素臨床替換及其風(fēng)險。由于不同的胰島素在劑量、起效時(shí)間等等方面各有不同，所以在品種替換時(shí)會(huì )帶來(lái)安全風(fēng)險，大規模替換也會(huì )增加醫療成本。如果胰島素集采沿用之前化藥集采的規則，不可避免會(huì )出現胰島素臨床大面積替換的問(wèn)題。為此，胰島素集采更多借鑒了之前醫療器械的集采規則，更多關(guān)注了臨床使用現狀。二是研究胰島素的產(chǎn)能如何保障。我們調研了國內外胰島素生產(chǎn)廠(chǎng)家的產(chǎn)能情況，研究了胰島素產(chǎn)能保障的影響因素，包括有效最大產(chǎn)能，充分考慮集采后臨床使用量擴容，能通過(guò)變更管理來(lái)擴大產(chǎn)能，最快的實(shí)現“保供”。

       和胰島素相似，即使同是低分子肝素產(chǎn)品，分子量大小不同、生產(chǎn)工藝不同，產(chǎn)品質(zhì)量不同，達峰時(shí)間、生物利用度、清除率不同，用法用量各有不同，因此在臨床使用中的關(guān)注點(diǎn)也不相同。如果進(jìn)行國家集采，應該避免大面積替換藥品所產(chǎn)生的臨床風(fēng)險，給臨床提供更多的選擇，以滿(mǎn)足臨床多樣化和患者個(gè)性化治療要求。

       在臨床應用中應嚴格參照藥品說(shuō)明書(shū)或高質(zhì)量的臨床循證指南使用，保障患者用藥安全有效。醫院應保留不同種類(lèi)的低分子肝素，由臨床醫師根據患者的實(shí)際情況選擇合適的品種。

       另外，胰島素和肝素產(chǎn)品有相似的臨床特點(diǎn)，使其“不能斷供”也“不應斷供”。

       低分子肝素可以借鑒胰島素、器械的集采經(jīng)驗，以臨床需求為導向，設置適合的集采品種“賽道”，給臨床提供更多的選擇；也應當考慮現有和潛在產(chǎn)能的情況，穩產(chǎn)保供。