在傳統的小分子抑制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中，很多關(guān)鍵疾病靶點(diǎn)因為構象原因導致“不可成藥”，究其原因：活性位點(diǎn)太多導致單一小分子難以發(fā)揮功能；分子“口袋太淺小分子結合能力差；蛋白質(zhì)表面“平滑”沒(méi)有小分子結合位點(diǎn)。靶向蛋白降解技術(shù)PROTAC治療平臺突破了“不可成藥”的問(wèn)題。
PROTAC的本質(zhì)是一種雙向功能小分子，包括兩個(gè)功能配體和中間的連接子。一個(gè)配體負責結合目標蛋白（POI），另一個(gè)配體負責招募泛素連接酶（以下簡(jiǎn)稱(chēng)E3）。首先，PROTACs誘導連接酶和底物接近，泛素通過(guò)連接酶的活性與募集的底物結合，然后泛素鏈被蛋白酶體識別，通過(guò)其蛋白水解室穿梭泛素化底物，并將目標蛋白降解為肽，剩下的PROTAC則能夠多次循環(huán)發(fā)揮作用。不同于傳統小分子藥物和目標蛋白“一對一”的作用關(guān)系，PROTAC和目標蛋白以“一對多”的方式發(fā)揮作用。
PROTAC靶向蛋白降解技術(shù)的發(fā)展
2001年P(guān)ROTAC相關(guān)學(xué)術(shù)論文首次發(fā)表，被稱(chēng)為Protac-1，其由兩部分組成：靶向METAP2的ovalicin，用于抑制血管增殖；和來(lái)自NF-κBIα的多肽，用于結合E3β-TRCP，實(shí)現在細胞外環(huán)境中靶向降解METAP-2。早期利用多肽作為配體結合，由于多肽本身不穩定，且多肽的分子量大，在體內代謝緩慢，進(jìn)入細胞困難，因此早期的“bioPROTAC”的成藥性受到限制。
為了解決上述問(wèn)題，陸續開(kāi)發(fā)了多種能夠結合不同E3（人類(lèi)基因組中包括600多種E3）的小分子配體，包括小分子E3 VHL(von Hippel–Lindau tumour suppressor),小分子沙利度胺結合E3 cereblon(CRBN)，和小分子sulfonamide indisulam結合E3 DDB1(damage-specific DNA damage- binding protein 1)。新一代的小分子PROTAC不僅保持了小分子藥物的低生產(chǎn)成本、高生物利用度等優(yōu)勢，還能夠靶向傳統小分子藥物“不可成藥”的靶點(diǎn)，這些優(yōu)勢吸引著(zhù)醫藥研究者的開(kāi)發(fā)興趣，不斷探索其臨床應用前景。
2013年起，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等公司相繼成立，都專(zhuān)注于PROTAC技術(shù)的開(kāi)發(fā)，默克、基因泰克、輝瑞、諾華、勃林格殷格翰等制藥巨頭也紛紛布局這一領(lǐng)域。
2020年以前，有四個(gè)問(wèn)題遲遲未能回答，就像是懸在所有開(kāi)發(fā)者頭頂上的達摩克里斯之劍：PROTAC在人體內是否安全；PROTAC是否能在人體內準確作用于靶點(diǎn)；PROTAC是否具有治療效果；PROTAC是否保留了小分子藥物的動(dòng)力學(xué)特性？2019年由耶魯大學(xué)教授Craig Crews創(chuàng )立的PROTAC公司Arvinas率先將管線(xiàn)ARV-110和ARV-471推進(jìn)臨床1期，2020年公布的臨床數據對上述四個(gè)問(wèn)題給出了明確且肯定的答復，Arvinas的兩條管線(xiàn)推進(jìn)到臨床2期，給整個(gè)PROTAC領(lǐng)域注入了一劑強心劑，將國際國內的臨床開(kāi)發(fā)熱情一舉推上新的臺階。
PROTAC發(fā)現時(shí)間表
ARV-110治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌
2022年2月17日Arvinas發(fā)布了其靶向雄激素受體（AR）的PROTAC蛋白降解劑ARV-110發(fā)布了臨床1期臨床結果和臨床2期中期數據，臨床1期劑量爬坡試驗證明420mg安全，正在進(jìn)行的臨床2期中沿用這一劑量。ARV-110能夠在體內作用于特定靶點(diǎn)，并且初步顯示出治療腫瘤的效果：在攜帶AR T878X/H875Y突變的腫瘤患者中，ARV-110使46%患者的前列腺特異性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）；在符合RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標準、可評估的7名患者中，6名患者的腫瘤減少，2名患者達到部分緩解，Arvinas 計劃在 2022 年底開(kāi)展關(guān)鍵性臨床 3 期試驗。
ARV-471治療局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌
ARV-471是Arvinas和輝瑞共同開(kāi)發(fā)的雌激素（ER）降解劑，用于治療ER+/HER2-乳腺癌。根據2021年12月10日Arvinas發(fā)布的臨床1期結果，在患者入組前都接受過(guò)多種治療的前提下，ARV-471具有良好的安全性，每日口服一次用藥，劑量爬坡實(shí)驗中700mg沒(méi)有觀(guān)察到劑量限制**。相比目前臨床中使用的ER降解劑氟維司群40~50%的降解率，ARV-471的降解率平均值為64%、最高值為89%。在可評估的47名入組患者中，19名臨床獲益（包括部分緩解和病情穩定），獲益率為40%，其中3名患者部分緩解。
圖3 ARV-110 和 ARV-471 的結構
PROTAC研發(fā)管線(xiàn)梳理
表1 國際上處于臨床開(kāi)發(fā)階段的PROTAC管線(xiàn)
CRBN并不是唯一可用的E3，其他E3的開(kāi)發(fā)豐富了PROTAC的性能
ARV-110和ARV-471都是利用E3 CRBN來(lái)降解目標蛋白，同時(shí)第一批進(jìn)入臨床的PROTAC管線(xiàn)披露的E3降解酶大多數是CRBN，除了Dialectic Therapeutics的DT2216選用了VHL。DT2216可針對血液瘤和多種實(shí)體瘤，能夠選擇性誘導BCL-XL蛋白的降解，并刺激癌細胞凋亡程序的啟動(dòng)，或者使癌細胞對化療更加敏感。如今基于CRBN和VHL開(kāi)發(fā)PROTAC已經(jīng)成為領(lǐng)域內的標準化流程，但是在臨床前和臨床開(kāi)發(fā)中，人們發(fā)現細胞特別是腫瘤細胞，可能產(chǎn)生突變從而逃逸CRBN和VHL介導的E3降解。人們已經(jīng)發(fā)現了一系列具有特異性的E3，包括在骨骼肌中表達的KLHL41，在神經(jīng)系統中表達的RNF182、TRIM9，以及在腫瘤中表達的CDC20、CIAO1、WD82。另外靶向BTK的PROTAC有望解決傳統小分子抑制劑耐藥性問(wèn)題。
表2 國內處于臨床開(kāi)發(fā)階段的靶向蛋白降解管線(xiàn)
在靶向蛋白降解藥物開(kāi)發(fā)的熱潮席卷全球的影響下，有多家中國新藥企業(yè)參與其中康樸生物、珃諾生物的管線(xiàn)已經(jīng)推進(jìn)到臨床1/2期，與PROTAC龍頭Arvinas處于統一階段。此外，冰洲石生物、百濟神州等藥企的研究管線(xiàn)已經(jīng)推進(jìn)到臨床1期。恒瑞醫藥也已建立PROTAC平臺，并有管線(xiàn)申報臨床。在已經(jīng)披露的管線(xiàn)中，康樸生物和正大天晴選擇了分子膠水路線(xiàn)，其余管線(xiàn)均為PROTAC。其中，珃諾生物的RNK05047在全球范圍內屬于First-in-class。
總之，PROTAC概念自2001年提出，行業(yè)龍頭Arvinas于2019年首次將兩條PROTAC管線(xiàn)推進(jìn)臨床，目前靶向蛋白降解藥物在全球掀起了開(kāi)發(fā)熱潮，在PROTAC國際競爭中，以康樸生物、珃諾生物為代表的中國藥企研發(fā)進(jìn)度處于國際前沿，像恒瑞、正大天晴等大型藥企也在積極布局相關(guān)領(lǐng)域，隨著(zhù)具有組織、細胞特異性E3的開(kāi)發(fā)，PROTAC的應用場(chǎng)景也將日益豐富，相關(guān)技術(shù)也將成為最主要的競爭壁壘。靶向蛋白降解技術(shù)PROTAC也將繼續續寫(xiě)更多“春天的故事”。
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