信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng )新藥物的生物制藥公司，今日和禮來(lái)制藥（紐約證券交易所代碼：LLY）共同宣布，由雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新藥物PD-1抑制劑達伯舒®（信迪利單抗注射液）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，聯(lián)合紫杉醇和順鉑或氟尿嘧啶和順鉑用于不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性食管鱗癌的一線(xiàn)治療。

       這是達伯舒®（信迪利單抗注射液）獲批的第五項適應癥。2018年12月達伯舒®（信迪利單抗注射液）獲得NMPA批準用于治療復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，2021年2月獲得NMPA批準聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線(xiàn)治療， 同年6月獲得NMPA批準聯(lián)合吉西他濱和鉑類(lèi)化療用于局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線(xiàn)治療，以及聯(lián)合貝伐珠單抗用于晚期肝細胞癌的一線(xiàn)治療。

       此次新適應癥獲批是基于一項隨機、雙盲、國際多中心III期臨床研究（ORIENT-15）——信迪利單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性食管鱗癌?；讵毩祿O察委員會(huì )（iDMC）進(jìn)行的期中分析，信迪利單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療達到了雙重主要研究終點(diǎn)——全人群和PD-L1 CPS≥10人群總生存期（OS）均顯著(zhù)獲益，不受PD-L1表達水平影響，達到預設的優(yōu)效性標準，安全性特征與既往報道的信迪利單抗相關(guān)臨床研究結果一致，無(wú)新的安全性信號[1]。ORIENT-15研究結果的全文已于2022年4月19日在《英國醫學(xué)期刊》（British Medical Journal）上刊登發(fā)表[1]。

       ORIENT-15研究的主要研究者，北京大學(xué)腫瘤醫院沈琳教授表示："在中國，食管癌是發(fā)病率第五位、死亡率第四位的常見(jiàn)惡性腫瘤，以鱗癌為主[2]。晚期或轉移性食管鱗癌既往一線(xiàn)標準化療的中位總生存期僅為10個(gè)月左右[3]。 ORIENT-15研究結果證實(shí)信迪利單抗聯(lián)合化療在食管鱗癌一線(xiàn)治療的人群中顯著(zhù)延長(cháng)總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），全人群的OS和PFS分別達到16.7個(gè)月和7.2個(gè)月，優(yōu)于化療組的12.5個(gè)月（HR=0.63）和5.7個(gè)月（HR=0.56）[1]。信迪利單抗聯(lián)合順鉑+紫杉醇或順鉑+5-氟尿嘧啶兩種化療方案均具有更優(yōu)的生存獲益，證明信迪利單抗聯(lián)合不同化療方案具有普適性，這將為一線(xiàn)治療食管鱗癌帶來(lái)更廣泛的選擇[1]。達伯舒®（信迪利單抗注射液）食管鱗癌一線(xiàn)治療的獲批將給中國的廣大局部晚期及轉移性食管癌患者帶來(lái)生命延續的福音。"

       信達生物制藥集團總裁劉勇軍博士表示："達伯舒®（信迪利單抗注射液）是唯一一個(gè)在五大癌種的三期臨床研究中取得積極結果的創(chuàng )新PD-1抑制劑，包括了鱗狀非小細胞肺癌，非鱗狀非小細胞肺癌，肝癌，胃癌和食管癌。我們很高興在國際多中心三期ORIENT-15臨床研究中，信迪利單抗聯(lián)合化療這一治療方案給食管癌患者帶來(lái)了顯著(zhù)的生存獲益。信達生物也將繼續秉承開(kāi)發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥的初心，為更多患者帶來(lái)生命的希望，也為我國‘健康中國2030'目標的實(shí)現繼續做出更多的貢獻。"

       信達生物制藥集團高級副總裁周輝博士表示："一直以來(lái)，食管鱗癌的一線(xiàn)治療存在巨大的未滿(mǎn)足臨床需求。ORIENT-15研究結果表明信迪利單抗在食管鱗癌的治療中取得重大進(jìn)展。今日信迪利單抗聯(lián)合化療用于食管鱗癌一線(xiàn)治療的上市申請被NMPA批準，研究成果也將轉化為更廣泛的臨床應用，信迪利單抗聯(lián)合化療這一新的治療方案為食管鱗癌患者帶來(lái)更優(yōu)的生存獲益。信達生物相信新適應癥的獲批，將進(jìn)一步鞏固達伯舒®在中國PD-1市場(chǎng)的地位，為廣闊市場(chǎng)的癌癥患者帶去希望。"

       禮來(lái)中國總裁兼總經(jīng)理季禮文先生表示："很高興看到繼淋巴瘤、肺癌和肝癌之后達伯舒®（信迪利單抗注射液）在短時(shí)間內又一新適應癥獲批，為中國的食管癌患者帶去治療新選擇。禮來(lái)深耕中國癌癥治療領(lǐng)域多年，一直通過(guò)自主研發(fā)與本土合作不斷為中國癌癥患者帶來(lái)高品質(zhì)、可負擔的創(chuàng )新藥物。達伯舒®是我們與信達長(cháng)期合作的最好見(jiàn)證，此次新適應癥的獲批將更廣泛惠及中國癌癥患者。"

       禮來(lái)中國高級副總裁、禮來(lái)中國藥物發(fā)展及醫學(xué)事務(wù)中心負責人王莉博士表示:" 達伯舒®（信迪利單抗注射液）食管鱗癌一線(xiàn)適應癥的獲批證實(shí)了免疫聯(lián)合治療在這一領(lǐng)域的臨床價(jià)值。中國食管癌新發(fā)和死亡病例數均占全球的一半以上[2]，ORIENT-15研究以中國食管鱗癌人群為主，同時(shí)放眼全球，取得了全人群獲益的可喜結果，為食管鱗癌患者的治療帶來(lái)了新選擇和新希望[1]。 "

       關(guān)于ORIENT-15研究

       ORIENT-15研究是一項比較信迪利單抗聯(lián)合化療（順鉑+紫杉醇/5-氟尿嘧啶）與安慰劑聯(lián)合化療（順鉑+紫杉醇/5-氟尿嘧啶）一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期、復發(fā)性或轉移性食管鱗癌患者的隨機、雙盲、國際多中心、III期研究（ClinicalTrials.gov, NCT03748134）。截至期中分析，本研究入組659例受試者，受試者按1:1比例隨機進(jìn)入試驗組或對照組。主要研究終點(diǎn)為全人群的總生存期和PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）人群的總生存期[1]。

       基于獨立數據監察委員會(huì )（iDMC）進(jìn)行的期中分析，不論PD-L1表達情況，信迪利單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療顯著(zhù)延長(cháng)患者的總生存期（OS），達到預設的優(yōu)效性標準，安全性特征與既往報道的信迪利單抗相關(guān)臨床研究結果一致，無(wú)新的安全性信號。ORIENT-15研究結果的全文于2022年4月19日在《英國醫學(xué)期刊》（British Medical Journal）上發(fā)表[1]。

       關(guān)于食管鱗癌

       食管癌是來(lái)源于食管黏膜上皮的惡性腫瘤，是全球最常見(jiàn)惡性腫瘤之一。根據 GLOBOCAN 2020 數據，全世界食管癌新發(fā)病例約60萬(wàn)，位居所有惡性腫瘤中第7位，死亡病例約54萬(wàn)，位居所有惡性腫瘤中第6位[4]。全世界食管癌超過(guò)50%的新發(fā)病例和死亡病例出現在中國，中國食管癌新發(fā)病例約32萬(wàn)，發(fā)病率位居所有惡性腫瘤中第5位，死亡病例約30萬(wàn)，死亡率位居所有惡性腫瘤中第4位，5年總生存率僅有30%左右[2]。

       鱗狀細胞癌是亞洲人群食管癌的主要病理亞型，約占所有病例的90%，且全球超過(guò)一半的食管鱗癌發(fā)生在中國[5]。晚期轉移性食管鱗癌患者一線(xiàn)治療方案主要是含鉑雙藥化療，其中鉑類(lèi)藥物聯(lián)合紫杉醇（TP）是中國臨床實(shí)踐中常用的化療方案，而其他國家首選鉑類(lèi)聯(lián)合5-氟尿嘧啶（CF）[6]，[7]。然而接受含鉑雙藥一線(xiàn)化療的晚期/復發(fā)/轉移性食管鱗癌患者，中位總生存期一直無(wú)法突破12個(gè)月，食管鱗癌患者迫切需要更加有效的一線(xiàn)治療策略，目前已有PD-1單抗類(lèi)產(chǎn)品獲批用于食管鱗癌的治療[3]。

       關(guān)于信迪利單抗

       信迪利單抗，中國商品名為達伯舒®（信迪利單抗注射液），是信達生物制藥和禮來(lái)制藥共同合作研發(fā)的具有國際品質(zhì)的創(chuàng )新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類(lèi)免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的[8]。目前有超過(guò)二十多個(gè)臨床研究（其中10多項是注冊臨床試驗）正在進(jìn)行，以評估信迪利單抗在各類(lèi)實(shí)體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。信達生物同時(shí)正在全球開(kāi)展信迪利單抗注射液的臨床研究工作。

       信迪利單抗已在中國獲批五項適應癥并且前四項已成功納入中國國家醫保目錄，包括：

       用于治療至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤；

       聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療用于EGFR或ALK陰性的晚期非鱗狀NSCLC的一線(xiàn)治療；

       聯(lián)合吉西他濱和鉑類(lèi)化療適用于不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線(xiàn)治療；

       聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往未接受過(guò)系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌的一線(xiàn)治療；

       聯(lián)合順鉑和紫杉醇/順鉑和5-氟尿嘧啶用于晚期或轉移性食管鱗癌的一線(xiàn)治療。

       另外，信迪利單抗有兩項適應癥的上市申請已獲中國藥品監督管理局（NMPA）受理審評，包括：

       聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性胃及胃食管交界處腺癌；

       聯(lián)合貝伐珠單抗及化療用于表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR突變非鱗狀非小細胞肺癌。

       信迪利單抗另有兩項臨床試驗達到研究終點(diǎn)，包括：

       單藥用于晚期/轉移性食管鱗癌二線(xiàn)治療的二期臨床研究；

       單藥用于含鉑化療失敗的晚期鱗狀非小細胞肺癌二線(xiàn)治療的三期臨床研究。