信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病領(lǐng)域的創(chuàng )新藥物的生物制藥公司，今日宣布胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）/胰高血糖素受體（glucagon receptor, GCGR）雙激動(dòng)劑mazdutide（研發(fā)代號：IBI362）在中國肥胖或超重患者中的多次給藥劑量遞增的Ib期臨床研究的高劑量隊列結果被2022年第104屆美國內分泌年會(huì )（ENDO 2022）接受并以線(xiàn)上壁報（ODP014）形式發(fā)表。
該研究（ClinicalTrials.gov, NCT04440345）是一項在中國超重或肥胖受試者中評估mazdutide多次劑量遞增給藥安全性、耐受性和藥代/藥效動(dòng)力學(xué)特征的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究。研究分5個(gè)隊列，每個(gè)隊列中12例受試者按2：1的比例隨機接受1.0-2.0-3.0 mg （隊列1），1.5-3.0-4.5 mg（隊列2）、2.0-4.0-6.0 mg（隊列3）、2.5-5.0-7.5-10.0 mg（隊列4）或3.0-6.0-9.0 mg（隊列5） 的mazdutide或安慰劑的劑量滴定，每周一次皮下注射給藥，每個(gè)劑量水平連續給藥4周。隊列4共給藥16周，其余隊列共給藥12周。
在低劑量隊列（隊列1-3），mazdutide展現出良好的耐受性及安全性，平均體重自基線(xiàn)百分比降幅最高達6.4%，受試者的BMI和腰圍，以及血壓、血脂和血尿酸等代謝指標不同程度改善，以上隊列數據已發(fā)表于柳葉刀子刊EClinicalMedicine [1]。
本次ENDO大會(huì )首次披露高劑量隊列（隊列4和5）的數據。在高劑量隊列中，mazdutide滴定至10 mg和9 mg展現出與低劑量隊列相似的安全性特征。無(wú)受試者因不良事件退出研究。無(wú)受試者進(jìn)行研究藥物劑量調整。未發(fā)生嚴重不良事件。
連續給藥16周后，隊列4中接受mazdutide治療的受試者平均體重較基線(xiàn)下降7.62 kg（百分比降幅9.5%）；連續用藥12周后，隊列5中接受mazdutide治療的受試者平均體重較基線(xiàn)下降9.23 kg（百分比降幅11.7%）。隊列4和隊列5中各有4例受試者（50%）體重自基線(xiàn)百分比降幅超過(guò)10%，各有2例受試者（25%）體重自基線(xiàn)百分比降幅超過(guò)15%。接受mazdutide治療的受試者的BMI和腰圍，以及血壓、血脂和血尿酸等代謝指標的改善與低劑量隊列中觀(guān)察到的趨勢一致。
該項研究的主要研究者、北京大學(xué)人民醫院紀立農教授表示："中國肥胖人群超過(guò)1億，大部分患者不能通過(guò)生活方式干預達到減重目標，亟需安全且有效的減重藥物。我們很欣喜地看到，在低劑量良好安全性和顯著(zhù)減重療效的基礎上，高劑量mazdutide展現出同等良好的安全性特征、更加強大的減重療效以及代謝指標的多重獲益，有望為重度肥胖患者帶來(lái)與減重手術(shù)療效相媲美的治療選擇?；诋斍袄鄯e的臨床數據以及研發(fā)進(jìn)度，有理由相信mazdutide 有潛力成為減重市場(chǎng)的重磅創(chuàng )新藥物。我對mazdutide在今年下半年開(kāi)展的三期臨床研究中取得成功充滿(mǎn)信心，并希望mazdutide能早日申報上市，惠及廣大患者。"
信達生物制藥集團臨床副總裁錢(qián)鐳博士表示："高劑量mazdutide在中國超重或肥胖受試者中展現出良好的安全性、耐受性和驚艷的減重療效。Mazdutide是目前已上市或在研的減重單藥種唯一減重幅度在給藥12周即超過(guò)11.5%的分子。該結果進(jìn)一步證明了GLP-1R和GCGR雙激動(dòng)劑相較于GLP-1R單靶點(diǎn)激動(dòng)劑在減重療效方面的優(yōu)勢。同時(shí)，mazdutide在超重或肥胖患者中帶來(lái)的多重代謝獲益也進(jìn)一步得到驗證。我們將繼續推進(jìn)高劑量mazdutide在中國超重或肥胖等適應癥中的進(jìn)一步臨床研究，相信能獲得更加令人欣喜的結果。"
[1]Ji L, Jiang H, An P, et al. (2021) IBI362 (LY3305677), a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b study. EClinicalMedicine 39: 101088. 10.1016/j.eclinm.2021.101088
關(guān)于肥胖
我國是全球肥胖人口最多的國家，且呈現逐漸上升趨勢。肥胖可以導致一系列并發(fā)癥或者相關(guān)疾病，進(jìn)而影響預期壽命或者導致生活質(zhì)量下降。在較為嚴重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些腫瘤的發(fā)生率及死亡率明顯上升。肥胖癥是需要長(cháng)期治療的慢性疾病，目前缺乏長(cháng)期有效且安全的治療手段。生活方式干預是超重或肥胖者的首選和基礎治療手段，但是仍有相當一部分患者由于種種原因不能達到期望的減重目標，需用藥物輔助減重。傳統減肥藥減重效果有限，且存在安全問(wèn)題。
關(guān)于 Mazdutide（IBI362）
Mazdutide（IBI362）是信達生物制藥與禮來(lái)制藥共同推進(jìn)的一款胃泌酸調節素創(chuàng )新化合物（OXM3），在同類(lèi)產(chǎn)品中具有最優(yōu)潛力。作為一種與哺乳動(dòng)物胃泌酸調節素類(lèi)似的長(cháng)效合成肽，mazdutide利用脂肪?；鶄孺溠娱L(cháng)作用時(shí)間，允許每周給藥一次。Mazdutide的作用被認為是通過(guò)GLP-1R和GCGR的結合和激活介導的，與OXM具有相似作用機制，因此預計其可以改善葡萄糖耐量并減輕體重。除了GLP-1R激動(dòng)劑具有的促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重等作用外，mazdutide還可能通過(guò)GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝 臟脂肪代謝等效應。通過(guò)開(kāi)發(fā)同時(shí)激動(dòng)多個(gè)與代謝相關(guān)的靶點(diǎn)來(lái)治療代謝性疾病是目前國際上新藥研發(fā)最新的趨勢。
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