1952年，一名8歲的男孩因反復肺炎感染合并嚴重的敗血癥被送到了兒科醫生歐格登·布魯頓（OgdenBruton）處，經(jīng)過(guò)生化結果分析，被證實(shí)其血清中先天缺乏一類(lèi)丙種免疫球蛋白，成為人類(lèi)首次接觸“BTK”。

       40年后，該免疫缺陷的基因首次被分離出，被命名為“布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase），縮寫(xiě)是BTK”。

       2022年，百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼獲FDA批準上市，成為首 個(gè)本土研發(fā)的抗癌療法，但其獲批適應癥卻僅為“成年人”套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

       無(wú)數因兒童患者而被發(fā)現的疾病，歷經(jīng)數十年而現世的創(chuàng )新藥，最終獲批卻往往局限于“成人”，令人唏噓。

       前幾日，國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》（以下稱(chēng)《征求意見(jiàn)稿》）意見(jiàn)。其中明確提出對批準上市的相關(guān)兒童新藥和罕見(jiàn)病新藥分別給予不超過(guò)12個(gè)月和不超過(guò)7年的市場(chǎng)獨占期限。又一次在引導激勵企業(yè)開(kāi)發(fā)兒童用藥、罕見(jiàn)病用藥方面邁出了非常實(shí)質(zhì)性的一步。

       但這其實(shí)并非國家相關(guān)部分首次發(fā)布鼓勵文件，由于兒童新藥與罕見(jiàn)病兩者間存在較強的相關(guān)性，絕大部分兒童新藥一定程度上都是罕見(jiàn)病范圍，早在2015年722以來(lái)，國家有關(guān)部委就多次發(fā)布鼓勵兒童藥物研發(fā)，加快兒童專(zhuān)用藥優(yōu)先審批審批的鼓勵政策，之后還修訂了《中華人民共和國藥品管理法》支持開(kāi)發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格；2020年的《藥品注冊管理辦法》又提出符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格，可以申請適用優(yōu)先審評審批程序；2021年更是提出專(zhuān)設兒童藥品目錄。

       可以說(shuō)，兒童用藥問(wèn)題一直縈繞在國家有關(guān)部分的心頭，其重視程度也在與日俱增。但就算如此，兒童藥研發(fā)難的世界難題卻仍客觀(guān)存在，在政策、資本、技術(shù)的全面支持下，一片繁榮的“成人”創(chuàng )新藥市場(chǎng)與“兒藥”缺醫少藥形成了鮮明的對比。

       為什么？怎么做？成為了無(wú)數醫藥企業(yè)最糾結的兩個(gè)問(wèn)題。

       兒科新藥現狀并不樂(lè )觀(guān)

       談及兒童用藥，大眾認知范圍內靠“掰”、靠“猜”的場(chǎng)景再正常不過(guò)，兒童專(zhuān)用藥品少、適用的劑型少、生產(chǎn)廠(chǎng)家少是兒科不可否認的事實(shí)。

       而在兒科整體狀況中，又以?xún)和[瘤藥的嚴峻情況更甚。據資料顯示，全球每年被診斷出的兒童腫瘤患者中，白血病最為常見(jiàn)，約占所有病例的30%，腦和脊髓腫瘤約占25%，神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤和淋巴瘤分別約占6%。

       而1995年以來(lái)，在經(jīng)FDA批準的180多種癌癥藥物中，卻僅14種被批準用于兒童患者，另有26種已在標簽外使用（注：以許可證中未描述的方式使用），僅3種藥物被批準專(zhuān)用于兒童。

       而在我國，所有上市批準藥品中僅有3061個(gè)（成分194個(gè)）批準文號涉及兒科專(zhuān)用，占比甚至不足2%。而對應的卻是2.77億，占全國人民近乎20%的人口規模。

       無(wú)論是兒科整體，還是創(chuàng )新藥重點(diǎn)區域的腫瘤領(lǐng)域，情況都遠比我們想象中更嚴峻。

       兒科新藥難在何處？

       兒童藥之所以如此“缺”，主要原因在于“難”，難在過(guò)程中的研發(fā)耗時(shí)長(cháng)、臨床研究風(fēng)險高、原料輔料選擇及質(zhì)量控制要求高、臨床試驗受試者招募難、涉及機構不足等多種掣肘因素。

       其中，最主要的則表現在臨床試驗、市場(chǎng)及立項三大方面。

       1.兒童藥研發(fā)，難在招募。

       兒童藥物臨床試驗指任何兒童身上進(jìn)行的藥物研究，以證實(shí)或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物在人體內的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物應用于兒童群體的安全性和有效性。

       根據有關(guān)規定，兒童藥物臨床試驗必須遵循“傷害最小，風(fēng)險最少”的基本原則，只有在利大于弊時(shí)才會(huì )進(jìn)行。且試驗過(guò)程中還有著(zhù)比普通臨床試驗更嚴格的論理、科學(xué)審查，除非是已上市多年有確切臨床評價(jià)的藥物，或者經(jīng)過(guò)充分論證在兒童體內和成人體內的代謝性質(zhì)無(wú)差別的藥物，否則就算是實(shí)力強橫的頭部藥企也很難開(kāi)展。

       簡(jiǎn)單舉例，在兒科新藥研發(fā)過(guò)程中，僅“論理”一關(guān)足以讓大多數藥企望而卻步，試想如果不是孤兒病或者一些必死的病癥，有多少家長(cháng)愿意自己的孩子去做臨床對象？又有多少人原因放棄相對保守卻安全的以往治療方式，而選擇走上一條未知的路。而且就算部分重大疾病成功開(kāi)展了臨床試驗，一個(gè)小小的對照組安慰劑使用問(wèn)題，就成為終止整個(gè)臨床試驗的導 火 索，“孩子”是惹不起的。

       那么，既然“兒童”不能成為臨床試驗對象，那么直接用成人試驗數據代替又是否可行？

       答案是“不行”，1956年前后，氯霉素所致的灰嬰綜合征死亡事件就是最好的例子。因為兒童器官相對成人發(fā)育不成熟，體內的PKPD和成人也不同，即使對減劑量藥物的反應和成人也可能不一樣，不做臨床試驗無(wú)異于在用所有“患兒”的命在賭。

       于是，種種困難因素的共同作用下，就有了如今如此“畸形”的兒藥研發(fā)場(chǎng)景。

       據兒童臨床試驗的具體數據上顯示，722以來(lái)相關(guān)藥物臨床試驗中含兒童受試者的臨床試驗為129項，占比為8.8%；而僅在兒童人群中開(kāi)展的新藥臨床試驗共登記33項，占新藥臨床試驗總體的2.2%。而722至今，登記入組的兒患臨床研究也不超過(guò)100，甚至不及新冠**一項的臨床試驗在幾年時(shí)間內的開(kāi)展量。

       另外，除了臨床試驗開(kāi)展困難，過(guò)程中涉及的兒童不會(huì )表達、身體癥狀感知無(wú)法清晰量化等等問(wèn)題所導致的臨床試驗的結果偏差；現實(shí)中具備開(kāi)展兒科上市前臨床試驗的醫療機構不足（28532個(gè)臨床試驗機構認定的專(zhuān)業(yè)中，兒童專(zhuān)業(yè)共918個(gè)，約占3.2%）等等問(wèn)題更在加劇著(zhù)兒藥的臨床試驗開(kāi)展困難。

       2.兒童藥研發(fā)，難在立項。

       按照醫保局的現行集采規則，兒藥臨床需求與歸類(lèi)難以差異化的特點(diǎn)，導致在相關(guān)藥物立項過(guò)程中很難取得優(yōu)勢也是問(wèn)題之一。例如，臨床患兒家屬普遍關(guān)心的藥物依從性問(wèn)題，廠(chǎng)家通過(guò)改變口味，但劑型卻與原研并無(wú)區別，很難得到醫保局認同。

       在CDE2021年發(fā)布的《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》中也提出：“改變口味、改變包裝規格、改變溶劑或改變部分藥學(xué)制劑特征通常難以作為單獨改良目的滿(mǎn)足明顯臨床優(yōu)勢的要求，但由于其具備明確臨床價(jià)值，鼓勵企業(yè)在兒童用改良型新藥的研發(fā)中予以關(guān)注，多目標同時(shí)優(yōu)化制劑特征。”

       也就是說(shuō)，對于兒藥立項而言，想通過(guò)改口味、改包裝規格做改良是行不通的，或許說(shuō)是優(yōu)勢不明顯，更何況想滿(mǎn)足CDE的臨床優(yōu)勢已經(jīng)不容易了，還要同時(shí)滿(mǎn)足醫保局的差異化，這也很大程度上打擊了廠(chǎng)家在臨床兒藥迭代升級中的積極性，使得兒藥立項相對成人藥比例嚴重不足。

       3.兒童藥研發(fā)，難在市場(chǎng)

       也許，有人曾告訴你，兒藥市場(chǎng)在未來(lái)會(huì )是新一個(gè)藍海市場(chǎng)，但事實(shí)卻是兒藥市場(chǎng)自始至終都是一個(gè)小眾市場(chǎng)。

       首先，要明白目前的兒藥無(wú)論是院外還是院內，除罕見(jiàn)病與重大疾病外，大多數用藥類(lèi)型都被中成藥包攬，再去掉呼吸系統、消化系統等常見(jiàn)病兒藥充分市場(chǎng)，留給參與者開(kāi)墾的用藥市場(chǎng)其實(shí)并不大?？v觀(guān)全球跨國藥企頭部企業(yè)，別說(shuō)專(zhuān)門(mén)做兒藥的，就算是研發(fā)管線(xiàn)中涉及的兒藥領(lǐng)域都是少之又少。就算是兒藥涉及較多的強生，其2021年領(lǐng)域收入也不超過(guò)7%（無(wú)法統計適應癥擴展至兒藥的藥物）。

       其次，由于兒科單獨區別于內科、外科的特性，也導致兒藥領(lǐng)域對于大多數藥企而言更像是一個(gè)全新的領(lǐng)域，銷(xiāo)售、市場(chǎng)培育等等多方面因素都是一片空白?？雌饋?lái)熱鬧，卻是觀(guān)望者多。

       最后，除生長(cháng)激素等個(gè)別產(chǎn)品外，具有創(chuàng )新屬性?xún)核庮I(lǐng)域的大品種單品就算具備了科研以及臨床上意義，在市場(chǎng)上看來(lái)想要出頭卻也并沒(méi)有那么容易。就性?xún)r(jià)比而言，遠不及成人用藥領(lǐng)域。

       而不斷被強調“缺醫少藥”的主要訴求對象則還是集中在白血病、兒童腫瘤等罕見(jiàn)疾病研發(fā)上。而針對這一部分空白領(lǐng)域的新藥研究，卻又不是每家企業(yè)都有實(shí)力涉足。

       況且，就算產(chǎn)品面世，市場(chǎng)的推進(jìn)阻力相對其他領(lǐng)域也要更大，一者兒科單獨區別于內科、外科的特性，也導致兒藥領(lǐng)域對于大多數藥企而言更像是一個(gè)全新的領(lǐng)域，銷(xiāo)售、市場(chǎng)培育等等多方面基本都是從零開(kāi)始。二者兒科領(lǐng)域除生長(cháng)激素等個(gè)別產(chǎn)品外，爆出大單品的幾率并不大，性?xún)r(jià)比明顯不足。

       真實(shí)數據、數據外推或是

       “兒藥”臨床試驗的希望

       ◆真實(shí)世界數據

       基于臨床試驗的現實(shí)難題，行業(yè)內有聲音指出，針對部分國外上市，國內未上市的藥品，通過(guò)真實(shí)世界數據研究作為案例收集，加快國內上市進(jìn)度或許一定程度上可以加強兒藥新藥開(kāi)發(fā)優(yōu)勢。

       畢竟，短時(shí)間要想國內誕生多個(gè)兒藥領(lǐng)域原創(chuàng )新藥顯然不現實(shí)，且兒藥新藥大概率等同于罕見(jiàn)病新藥，如果一直要求原有模式研發(fā)，不但多數連開(kāi)展的希望都沒(méi)有，且性?xún)r(jià)比也太低。

       如果能有效控制真實(shí)數據質(zhì)量，合理分析影響藥效的諸多變量，毫無(wú)疑問(wèn)會(huì )有很大的希望讓國內兒藥新藥普及程度大幅度上升。

       ◆數據外推

       數據外推通常是指，通過(guò)科學(xué)的研究方法，將已知人群的研究信息與結論，擴展到未知人群（目標人群）從而減少在未知人群中開(kāi)展不必要的研究。而CDE中涉及的數據外推則是將已知中國成人的研究信息與結論，擴展到兒科人群。

       圖片來(lái)源：藥監局審評中心截圖

       當然“指導原則”也同樣指出，作為臨床研究的一種形式，數據外推在執行過(guò)程中同樣需要遵循臨床研究的一般原則和兒童臨床研究的特殊考慮，用于支持藥品注冊和監管決策。

       12款兒科新藥展現未來(lái)希望

       隨著(zhù)去年國內首 款兒童專(zhuān)屬祛痰藥噴霧劑獲批上市、兒童呼吸道合胞病毒感染藥物BC0335顆粒臨床試驗被暫停，近年來(lái)，兒藥領(lǐng)域無(wú)論是審批還是臨床試驗的開(kāi)展都在政策頻出的情況下保持著(zhù)較好的增長(cháng)勢頭。

       據人民日報健康客戶(hù)端不完全統計，目前國內有超過(guò)40款兒科新藥處于獲批臨床及以上階段，其中12款為1類(lèi)新藥。

       其中1類(lèi)新藥除恒瑞的海曲泊帕乙醇胺片、天境生物的TJ101注射液與上海愛(ài)科百發(fā)的AK0529腸溶膠囊三個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入了III期臨床了，其余大多藥企的先關(guān)產(chǎn)品還處于臨床早期階段，而且從適應癥看化學(xué)藥主要涵蓋了抗腫瘤、抗感染、神經(jīng)系統等領(lǐng)域，著(zhù)重應用于急病、重病等方面；生物藥依舊集中在生長(cháng)激素缺乏癥，治療兒童生產(chǎn)緩慢；中成藥則在常見(jiàn)病應用較多，主要集中在呼吸系統領(lǐng)域。

       至少目前，在各類(lèi)創(chuàng )新藥嚴重內卷的如今，兒藥較大的臨床需求很大程度上對大型藥企還是具有較大的吸引力，相較“保險”的兒童改良型新藥或仿制藥，在如今帶量采購未名的大體環(huán)境下，率先配合國家政策研發(fā)兒科新藥也能讓藥企在后期競爭過(guò)程中掌握一定優(yōu)勢地位，預計后期仍會(huì )不斷有頭部企業(yè)會(huì )嘗試進(jìn)入“兒藥”這個(gè)既難也相對空白的市場(chǎng)，既是趨勢，也是無(wú)奈。

       專(zhuān)家表示“與其在同一個(gè)靶點(diǎn)比拼速度和資金，如果藥企能在罕見(jiàn)的兒童腫瘤上探索出全球第一個(gè)發(fā)現新適應癥的藥物，這樣的藥企會(huì )更有商業(yè)價(jià)值。”對于如今的兒科新藥，頭部藥企摸著(zhù)石頭過(guò)河正是必經(jīng)階段，只有等他們探索出一套模板后，剩下的才能跟上，領(lǐng)域才能能夠繁榮。