新冠口服藥，在奧密克戎毒株的大舉侵襲下，已不僅僅承載一個(gè)藥品的意義。在科學(xué)、抗疫政策、企業(yè)的市場(chǎng)和市值等諸多因素交織下，作為一款藥已不堪重負。

       一沾上“新冠口服藥”的概念，一些名不見(jiàn)經(jīng)傳的公司馬上變得炙手可熱。

       目前，它也成為一些明星Biotech的戰場(chǎng)，例如君實(shí)。君實(shí)新冠口服藥VV116，在一定程度上，也成為這家股價(jià)幾經(jīng)沉浮的千億市值新寵的“未來(lái)的希望”。

       成敗在此一舉。

       2022年5月18日，國際期刊Emerging Microbes & Infections（下文簡(jiǎn)稱(chēng)EMI）刊載了一篇針對君實(shí)新冠口服藥VV116的同情用藥研究結果，評估了VV116的核酸轉陰效果。但“因為整個(gè)樣本都沒(méi)有出現重癥反應，因此暫無(wú)重癥改善數據”。

       EMI這本期刊，是由復旦大學(xué)醫學(xué)院聞?dòng)衩泛兔绹R薩諸塞大學(xué)醫學(xué)院盧山兩位華人教授創(chuàng )辦、立足中國面向全球的一本感染類(lèi)醫學(xué)期刊，影響因子不低（7.2）。

       試驗3月份啟動(dòng)，5月中旬正式發(fā)表，這個(gè)速度離不開(kāi)這本雜志審稿快、對華人友好的屬性。

       研究結果顯示，VV116相比干預組提高核酸轉陰三天（8.56 VS 12.17）。此前深圳三院一則關(guān)于輝瑞新冠口服藥Paxlovid的病程研究（9.92 VS 12.17），君實(shí)在提高核酸轉陰方面，不比輝瑞P藥差。

       EMI論文，是首 個(gè)國產(chǎn)新冠口服藥經(jīng)過(guò)同行評議的臨床研究結果報告，但此次研究中，全部納入的136名患者均未出現重癥情況，這也再次把中國新冠口服藥臨床審評的問(wèn)題擺上了臺面。

       在最新的極高感染率、極少重癥患者的奧密克戎流行株面前，新冠口服藥三期臨床的國家藥監局審批標準，依舊是以癥狀改善為“臨床終點(diǎn)”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”。

       而在今年4月，君實(shí)生物在上海瑞金醫院開(kāi)展了一項和輝瑞新冠口服藥paxlovid的頭對頭試驗，4月底已完成患者入組。這項試驗，據業(yè)內人士介紹，在相關(guān)部門(mén)的幫助下：進(jìn)展極快，不管在審批速度還是不斷更改的病人入組數量上，都有著(zhù)超越一般流程的效率。

       但這項“頭對頭”臨床試驗的方案設計，也頗受爭議。

       輝瑞的paxlovid，開(kāi)展新冠口服藥臨床試驗時(shí)，新冠**在美國還沒(méi)有大規模接種， 當時(shí)的新冠病毒還沒(méi)有產(chǎn)生像奧密克戎那樣的變種，在美國特定的人群中導致的住院率和重癥率都較高。輝瑞的臨床測量目標包含住院患者在醫院和重癥監護室停留的天數、死亡患者的比例，這是paxlovid通過(guò)FDA審批的關(guān)鍵數據。

       那么，在奧密克戎毒株感染的入組病人中，重癥率極低且大多數可能接種了**，那么這項“頭對頭試驗”意義有限，更有點(diǎn)像君實(shí)的“曲線(xiàn)救國”。

       新冠口服藥“大步流星”

       公共衛生事件下的應急藥品，核心要素就是快。早在2021年上半年，國內醫藥行業(yè)一致預期是在中國的防疫政策下，不會(huì )出現大規模的新冠患者，因此也不需要大量的新冠治療類(lèi)藥物；但隨著(zhù)病毒變種傳染性加快，以及中國終歸需要打開(kāi)國門(mén)這兩點(diǎn)，新冠治療性藥物也越來(lái)越被提上日程，尤其是給藥方式更方便、可及性更高口服藥。

       君實(shí)是最早布局新冠口服藥的企業(yè)之一。

       早在去年10月，君實(shí)官宣和旺山旺水達成全球除中亞五國外的合作，便啟動(dòng)了一系列臨床，2021年年底在烏茲別克斯坦完成中重癥的二期臨床之后，很快收到了烏方的EUA，也成了國內首 個(gè)在海外批準上市的新冠口服藥。

       今年開(kāi)年以來(lái)，君實(shí)分別開(kāi)展了一項重癥標準治療對照研究（也就是此次EMI發(fā)表的文章），以及其他三項輕中癥狀研究，這是除開(kāi)拓和真實(shí)生物兩款“成熟藥改新冠適應癥”之外進(jìn)度最為靠前的本土新冠口服藥了。

       而在4月君實(shí)生物在瑞金開(kāi)展的頭對頭試驗里，據一份網(wǎng)傳紀要透露，此次頭對頭試驗臨床觀(guān)測終點(diǎn)有二點(diǎn)：特續臨床恢復的時(shí)間，重癥率轉化和全因死亡（最新修改只保留了前者，即臨床改善）。

       試驗最初設計樣本是400多例，全部在瑞金醫院，后來(lái)考慮到單中心數據說(shuō)服力不夠，又分別在新華等醫院納入不少新病例，已經(jīng)有800多例入組，最近又說(shuō)增加至1200例——對人數樣本的不斷變化，一位業(yè)內人士認為，這在常規的臨床實(shí)驗中是不被允許的，但這次顯然有“特事特辦”的成分在里面。

       此次實(shí)驗雖然是單盲試驗，但考慮到輝瑞的paxlovid已經(jīng)在美國FDA和中國CDE都收到過(guò)EUA批件，并且成功進(jìn)入醫保，VV116的核心目標在于快速獲批，而雙盲設計需要更多的前期準備（比如把藥片做得一模一樣），單盲設計是在臨床速度和研究質(zhì)量上面更多偏向了前者。

       據上述人士透露，此前，瑞金的這個(gè)頭對頭實(shí)驗是一個(gè)IIT（研究者發(fā)起）試驗，但后來(lái)改成了一個(gè)注冊性臨床，這么一改，省去了很多中間步驟，比如一開(kāi)始省去了通過(guò)遺傳辦審批的30-60天的時(shí)間，后來(lái)又補辦的材料——這是君實(shí)的VV116能在一個(gè)月內把實(shí)驗做完的核心原因之一。

       而在疫情的壓力之下，研究機構、監管、倫理等等各方角色也都一路開(kāi)綠燈，在推著(zhù)國產(chǎn)新冠口服藥前進(jìn)。

       但奧密克戎傳染性強致病性弱的條件下，國內新冠口服藥審批指導原則例強調的“重癥改善率”，仍是阻礙很多新冠口服藥的臨床進(jìn)度的一大難題。

       監管的兩難抉擇

       2022年2月17日，CDE發(fā)布的《新冠藥物的臨床指導原則》，在“有效性終點(diǎn)”的設計上，依舊是按照包括“住院或死亡患者比例”“恢復時(shí)間”等癥狀改善的終點(diǎn)。這也意味著(zhù)，如果不按照“癥狀改善”的指標做臨床終點(diǎn)，基本不會(huì )被獲批做三期臨床。

       但今天EMI發(fā)表的VV116的研究結果里面提到了很現實(shí)的一點(diǎn)：用藥組和常規干預組的患者全都沒(méi)有發(fā)展成重癥，這里面也就沒(méi)有了研究的空間。因為奧密克戎的感染使得感染人群大多是無(wú)癥狀感染者和輕癥，重癥和住院人數占比極少。

       這也是困擾很多新冠口服藥研究者的難題。

       輝瑞的新冠口服藥Paxlovid當時(shí)針對的是德?tīng)査局?，在美國特定人群中導致的住院率和重癥率都較高，所以當時(shí)P藥也有可以研究的空間，而FDA對新冠藥物的審批，也很?chē)栏竦匾?ldquo;改善重癥、住院率”為主要終點(diǎn)。

       一度有專(zhuān)家呼吁將“降低病毒載量”這一指標作為主要的臨床終點(diǎn)，但這一指標又過(guò)于簡(jiǎn)單，防控專(zhuān)家吳尊友在前不久一次講話(huà)中明確否決了這一做法：“病毒載量不屬于三期臨床試驗的主要指標，三期臨床試驗指標的選擇應當還是取決于對疾病嚴重情況的觀(guān)察。病例在國內外都可以獲得，需要與醫院、醫生進(jìn)行聯(lián)系合作。臨床難做不應該是藥監局降低審評標準的理由。”

       此次EMI發(fā)表的研究結果，也僅僅是圍繞“核酸轉陰天數”去做的討論，考慮到核酸陰性結果是通過(guò)病毒載量確定的，這次結果仍沒(méi)有逃離病毒載量這一指標。

       但是在和Paxlovid頭對頭實(shí)驗中，雖然加入了重癥改善的指標，但如果已經(jīng)上市的P藥在“重癥改善率”這點(diǎn)上針對奧密克戎毒株同樣做不出和安慰劑有差異的陽(yáng)性結果，VV116只要做到非劣效結果，監管沒(méi)有理由不批。

       當然會(huì )有人覺(jué)得跟一個(gè)沒(méi)有做出陽(yáng)性數據的藥做非劣對比，這個(gè)監管標準有些過(guò)低，但這也回到了一個(gè)問(wèn)題：監管當時(shí)為什么要批P藥？

       這大概也是君實(shí)和各研究方在今年4月啟動(dòng)頭對頭臨床研究的初衷之一。

       國內其他新冠口服藥研究者同樣面對該問(wèn)題，但并不是所有申辦方都有如此條件去和輝瑞做頭對頭試驗，比如P藥的采購成本都不是一個(gè)小數目。

       但也有另辟蹊徑的。

       先聲藥業(yè)在前日披露了一項關(guān)于暴露后預防的臨床試驗獲批的通知，直接跳過(guò)了治療效果，研究新冠口服藥的預防效果。此前輝瑞的P藥關(guān)于新冠預防的臨床并沒(méi)有成功，先聲這個(gè)臨床，有一些“迎難而上“的感覺(jué)，但同樣也是當前新冠口服藥審批環(huán)境下的一個(gè)選擇。

       在奧密克戎毒株大流行的情況下，降低病毒載量、降低傳染率同樣有著(zhù)很重要意義。但藥監作為藥品質(zhì)量守護的最后一道關(guān)卡，如何在“降低病毒載量”和“減輕癥狀”之間平衡，根據最新毒株奧密克戎的特點(diǎn)，也是監管部門(mén)的一個(gè)挑戰。

       對君實(shí)的影響

       關(guān)于新冠口服藥，每隔一段時(shí)間，市場(chǎng)都會(huì )平地 雷起，推出一個(gè)新藥誕生的重磅消息，再造一個(gè)國產(chǎn)藥企的神話(huà)。在這場(chǎng)與新冠病毒的競賽之中，VV116并不是第一個(gè)，也不會(huì )是最后一個(gè)。在它之前，瑞德西韋、阿茲夫定，甚至連花清瘟、千金藤素，都曾是資本炒作的寵兒。

       這符合當下的一個(gè)情緒點(diǎn)——在沒(méi)完沒(méi)了的疫情之下，我們迫切需要一款明確有效、能治療輕癥并防止病情惡化，而且是自主可控的國產(chǎn)新冠口服藥。

       無(wú)論是真實(shí)生物的阿茲夫定（抗艾核苷類(lèi)雙靶點(diǎn)藥物）、開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺（雄激素受體拮抗劑），還是君實(shí)生物的VV116，誰(shuí)會(huì )成為首 個(gè)獲批的國產(chǎn)新冠口服藥自然備受矚目。而當VV116一再用事實(shí)證明療效時(shí)，這無(wú)疑給頹靡的市場(chǎng)，帶來(lái)了一份信心。

       自2021年11月起，君實(shí)生物的股價(jià)走勢一路上漲。一位私募人員直呼VV116在二級市場(chǎng)上“太熱了，到今天熱點(diǎn)已經(jīng)擴散了。”

       這并不意味著(zhù)君實(shí)可以高枕無(wú)憂(yōu)，如果VV116成功上市，君實(shí)的市值勢必被拉高。但僅僅靠一款VV116并非能支撐起君實(shí)的未來(lái)，又成為了一個(gè)現實(shí)的問(wèn)題。

       吉利德的瑞德西韋在2020年賣(mài)了182億人民幣。但這一款當紅炸子雞，并沒(méi)有扭轉吉利德當年其他管線(xiàn)虧損的態(tài)勢。

       君實(shí)幾乎如出一轍。

       2021年，君實(shí)的總營(yíng)收為40.25億元，同比增長(cháng)超過(guò)150%。據一位知情人透露，其中有30億的銷(xiāo)售額歸功于新冠中和抗體——埃特司韋單抗。這一款藥在2021年2月獲得FDA批準上市，禮來(lái)負責其在美的商業(yè)化。但在今年1月24日，FDA宣布限制再生元、禮來(lái)/君實(shí)新冠中和抗體的使用。

       “如果這部分收入被削減之后，只剩下10億元的收入，如何支撐君實(shí)這么大的體量，怎么來(lái)維持公司后續發(fā)展？”上述人士反問(wèn)道。

       君實(shí)PD-1抑制劑2021年銷(xiāo)售額為4.12億元，同比減少了60%，在四大國產(chǎn)PD-1廠(chǎng)家中墊底。此外，今年5月4日，君實(shí)生物旗下PD-1特瑞普利單抗在美國的上市申請因為現場(chǎng)核查原因受阻，PD-1的海外進(jìn)度再一次被耽擱。

       那么，VV116能否以先發(fā)優(yōu)勢拯救君實(shí)？

       一位藥企創(chuàng )始人坦言，當前整個(gè)新冠口服藥都沒(méi)有市場(chǎng)，哪怕是輝瑞在中國的銷(xiāo)售都可以忽略不計。但也有摩根等大投行的分析師預測，未來(lái)可能會(huì )有一個(gè)百億或千億市場(chǎng)。

       “明年夏天可能會(huì )有這樣的一個(gè)市場(chǎng)出現。如果預測錯了，那我們所有人都沒(méi)有市場(chǎng)。”

       而在和禮來(lái)合作的中和抗體被FDA停止使用，PD-1銷(xiāo)售額經(jīng)過(guò)醫?？硟r(jià)的未及預期，VV116對君實(shí)的意義也超越了一款藥的本身。