近日，艾伯維在2022年美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上公布了navitoclax聯(lián)合ruxolitinib（JAK1/2抑制劑）治療骨髓纖維化（MF）2期REFINE（NCT03222609）試驗的新數據。navitoclax是一種在研的首創(chuàng )口服BCL-XL/BCL-2抑制劑，旨在激活癌細胞中的程序性細胞死亡（凋亡）。目前，navitoclax正在2期和注冊3期研究中進(jìn)行評估。
REFINE是一項開(kāi)放標簽、多中心2期研究，用以評估navitoclax聯(lián)合ruxolitinib治療MF患者的耐受性和療效。該試驗入組了接受至少12周ruxolitinib單藥治療但疾病進(jìn)展或反應欠佳的MF患者。在試驗早期入組的前34例患者中，先前接受ruxolitinib治療的中位時(shí)間為91周（范圍：19周-391周）。
探索性分析顯示，32例可評估骨髓纖維化（BMF）改善的患者中，有12例（38%）患者在研究的任何時(shí)間點(diǎn)BMF有≥1級改善。對于驅動(dòng)基因變異等位基因頻率（VAF）減少方面，26例可評估患者中，有6例（23%）患者在第24周減少≥20%。有5例患者同時(shí)實(shí)現BMF和VAF反應。
在數據分析時(shí)，經(jīng)過(guò)2年以上的隨訪(fǎng)，所有患者的總生存期（OS）尚未達到。對于BMS改善≥1級的患者，中位OS尚未達到；而B(niǎo)MS無(wú)改善的患者，中位OS為28.5個(gè)月。同樣的，對于驅動(dòng)基因VAF減少≥20%的患者，中位OS尚未達到；而VAF減少＜20%的患者，中位OS為28.5個(gè)月。
安全性方面，所有34例患者（100%）均至少經(jīng)歷過(guò)一次不良事件，15例患者（44%）發(fā)生過(guò)嚴重不良事件。任何級別的最常見(jiàn)不良事件為血小板減少癥（n=30，88%）、腹瀉（n=24，71%）、疲勞（n=21，62%）和惡心（n=13，38%）。最常見(jiàn)的嚴重不良事件是肺炎（n=4，12%）和脾 臟梗死（n=2，6%）。沒(méi)有發(fā)生出血嚴重不良事件，血小板減少是可控和可逆的，可通過(guò)降低/中斷navitoclax和/或ruxolitinib劑量實(shí)現。REFINE研究是一項劑量發(fā)現研究，根據上述結果navitoclax的目標劑量將降低。
骨髓纖維化（MF）是一種罕見(jiàn)的、難以治療的血液癌癥，導致骨髓中過(guò)度瘢痕組織形成（纖維化）。通過(guò)逆轉骨髓纖維化（BMF）和降低驅動(dòng)基因變異等位基因頻率（VAF）來(lái)衡量抗纖維化活性，已被認為是衡量MF疾病修正的潛在生物標記物，但它們與生存益處的關(guān)聯(lián)尚未被廣泛描述。目前可用的治療方法不能解決MF內在的疾病生物學(xué)問(wèn)題，也沒(méi)有顯示出對疾病修正和總體生存的生物標志物有一致的影響。
AACR年會(huì )上公布的數據顯示，在進(jìn)行為期2年以上的隨訪(fǎng)分析中，對于BMF改善≥1級或VAF減少≥20%的患者，生存率估計值達到了100%。這些結果表明，navitoclax誘導細胞死亡的作用機制有潛力實(shí)現骨髓纖維化逆轉，并延長(cháng)對治療有反應的患者的生存時(shí)間。
參考來(lái)源：AbbVie Presents Positive Investigational Navitoclax Combination Data in Phase 2 REFINE Study Suggesting Anti-Fibrosis Activity for Patients with Myelofibrosis
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