CAR-T療法是細胞與基因療法（CGT）中的典型代表，也是目前最成熟的細胞療法，在淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現出驚艷的治理效果。截止到3月底，全球已經(jīng)上市或者BLA（Biologics License Application）的CAR-T藥物有7種（Yescarta和奕凱達算一款），但是CAR-T療法只是CGT的一種，筆者來(lái)為大家梳理一下可能引導下一代治療技術(shù)的CGT。
CGT是一種利用基因治療載體將外源的治療性基因轉導至細胞，再通過(guò)外源基因的轉錄和翻譯，改變細胞原有基因表達與治療疾病的方法。主要分為細胞治療、基因治療兩種。CGT產(chǎn)品的主要形式包括基因治療載體、溶瘤病毒產(chǎn)品、細胞產(chǎn)品（如CAR-T、NK細胞）等。細胞治療主要涉及體外治療，將病患的細胞在體外進(jìn)行一定的修飾后再回輸回患者體內，從而達到治療的效果，典型代表就是CAR-T療法。
圖1 細胞治療過(guò)程
基因治療主要涉及體內治療，將外源基因導入到患者體內的靶細胞內，然后在基因層面治療調控蛋白的表達，從而達到治療疾病的目的。體內治療主要借助非病毒或病毒載體將功能基因轉入宿主細胞，常用的非病毒載體包括聚合物膠束、脂質(zhì)顆粒、質(zhì)粒等，常用的病毒載體包括腺病毒、腺相關(guān)病毒（AAV）、逆轉錄病毒、慢病毒等。
圖2 體內、外基因治療過(guò)程
01國內外多種CGT藥物上市CGT的發(fā)展與分子生物學(xué)、基因組學(xué)等基礎科學(xué)的發(fā)展密切相關(guān)。可以追溯到1953年DNA雙螺旋結構提出和1972年首次提出基因治療的概念，隨后CGT行業(yè)不斷發(fā)展。2003年，全球首 個(gè)基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液（今又生）在中國獲批，后續多個(gè)CGT產(chǎn)品陸續獲批。目前FDA除了已經(jīng)批準的6個(gè)CAR-T藥物還批準了2個(gè)病毒載體療法（Zolgenmsa和Luxturna）和1個(gè)溶瘤病毒療法(Imlygic)，中國也有兩種CAR-T藥物獲批。
表1 全球已上市或BLA階段的CGT藥物
02 在研管線(xiàn)豐富，未來(lái)CGT市場(chǎng)可期
圖3 全球各國的CGT在研管線(xiàn)數量（圖左）和在研管線(xiàn)各治療領(lǐng)域占比（圖右）
受益于技術(shù)、政策、資本等方面的利好，與CGT相關(guān)的研究開(kāi)發(fā)正在如火如荼地進(jìn)行，全球大約有1300多個(gè)細胞與基因治療項目處于臨床階段，按照地區來(lái)看，美國是CGT管線(xiàn)數量最多的國家，有超過(guò)600多項，其次是中國，累計超過(guò)300項。治療領(lǐng)域廣泛，主要以癌癥領(lǐng)域為主，占比超過(guò)了60%。從臨床分期來(lái)看，全球39.5%的臨床處于I期，28%處于臨床I-II期，25%處于臨床II-III期，6%處于臨床III期。從臨床管線(xiàn)來(lái)看，多數CGT項目尚處于臨床早期，隨著(zhù)臨床管線(xiàn)的推進(jìn)，CGT產(chǎn)品可能會(huì )呈現加速上市的態(tài)勢。
表2 中國目前處于臨床3期的CGT在研管線(xiàn)
自2017年獲批以來(lái)，Yescarta與Kymriah的銷(xiāo)售額節節攀升，2020年兩款產(chǎn)品分別實(shí)現銷(xiāo)售額5.63億美元與4.74億美元。2017-2020年復合年均增長(cháng)率分別為332%與329%。高速放量使得更多CGT產(chǎn)品未來(lái)?yè)碛谐蔀橹匕跛幬锏臐摿?，也有望帶?dòng)CGT研發(fā)的“掘金熱”。
2021年可謂是國內CAR-T細胞療法的元年，去年6月批準了復星凱特的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液（奕凱達），9月批準藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品瑞基侖賽注射液（倍諾達）。這兩款藥物的上市為國內晚期血液腫瘤患者提供了全新的治療手段。
奕凱達是一種自體免疫細胞注射劑，由攜帶CD19 CAR基因的逆轉錄病毒載體進(jìn)行基因修飾的自體靶向人CD19嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）制備，是中國首 個(gè)獲批的CAR-T藥物。它是復星凱特引進(jìn)美國Kite（吉利德科學(xué)旗下公司，全球首 個(gè)獲批治療非霍奇金淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品）的Yescarta后，進(jìn)行技術(shù)轉移并獲授權在中國進(jìn)行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品。奕凱達獲批是基于復星凱特在中國開(kāi)展的一項單臂、開(kāi)放性、多中心橋接臨床試驗結果，在難治性侵襲性彌漫大B細胞淋巴瘤中國患者中驗證了其有效性和安全性。
倍諾達是國內第2款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，也是國內首 個(gè)獲批的1類(lèi)CAR-T、全球第6款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。瑞基侖賽注射液是在美國Juno公司JCAR017的基礎上，由藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品。2022年4月3日CDE已授予倍諾達用于治療套細胞淋巴瘤的突破性治療藥物認定。
03 CGT治療行業(yè)政策
2021年6月復星凱特的阿基侖賽注射液率先獲批，成為中國首 款上市的CAR-T產(chǎn)品。在此之前，CGT療法一度因為對其安全性的質(zhì)疑而受挫，但從國家政策層面來(lái)看，經(jīng)過(guò)十余年的鼓勵與規范化政策指導，中國CGT治療領(lǐng)域經(jīng)歷了三個(gè)發(fā)展階段，目前已經(jīng)進(jìn)入規范化發(fā)展階段。我們來(lái)梳理一下這三個(gè)階段。
?自由發(fā)展階段（1993-2015年）
2009年，衛生部頒布《允許臨床應用的第三類(lèi)醫療技術(shù)目錄》，將自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術(shù)歸入第三類(lèi)醫療技術(shù)目錄。
2015年，《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》提出對于干細胞治療臨床研究申報要求和規范，干細胞治療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類(lèi)醫療技術(shù)管理。同年國務(wù)院取消第三類(lèi)醫療技術(shù)臨床應用準入的非行政許可審批，簡(jiǎn)政放權，醫療技術(shù)的行政管理從審批制轉為備案制，減少了各種繁瑣的審批手續造成的時(shí)間和精力成本。
? 調整階段（2016年）
2016年4月的“魏則西事件”敲響了CGT療法安全性的警鐘，國家衛計委立即暫停了所有未經(jīng)批準的第三類(lèi)醫療技術(shù)的臨床應用，明確要求所有免疫治療技術(shù)僅可用于臨床研究。
2016年《“十三五”國家科技創(chuàng )新規劃》提出發(fā)展先進(jìn)高效生物技術(shù)，開(kāi)展重大**、抗體研制、免疫治療、基因治療、細胞治療、干細胞與再生醫藥、人體微生物組解析及調控等關(guān)鍵技術(shù)研究。
? 規范化發(fā)展階段（2016年-至今）
2017年，國家藥監局頒布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》，提出細胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究、非臨床研究、臨床研究階段的安全、有效、質(zhì)量可控的一般技術(shù)要求。
2019年，CDE就《基因治療產(chǎn)品和免疫細胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》征求意見(jiàn)，對基因治療和免疫細胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)研究及生產(chǎn)過(guò)程做出指導。
2021年，《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》對細胞免疫治療產(chǎn)品探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的技術(shù)問(wèn)題提出建議和推薦，規范產(chǎn)品的安全性和有效性的評價(jià)方法。
04 總結
總之，CGT治療是繼小分子、大分子之后又一重磅藥物，具有單次治療的療效持久、靶點(diǎn)多、可以覆蓋難治疾病的優(yōu)勢，同時(shí)CGT技術(shù)以基因治療載體為核心，工藝開(kāi)發(fā)和質(zhì)控難度大，與基因等基礎研究聯(lián)系緊密?！吨腥A人民共和國國民經(jīng)濟和發(fā)展的第十四個(gè)五年（2021-2025）規劃和2035年遠景目標綱要》提出攻關(guān)科技前沿領(lǐng)域，基因與生物技術(shù)，基因組學(xué)研究應用，遺傳細胞和遺傳育種、合成生物、生物藥等技術(shù)創(chuàng )新，**、體外診斷、抗體藥物等研發(fā)，CGT相關(guān)領(lǐng)域在國內具有很好的發(fā)展前景。
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