I期臨床試驗，是創(chuàng )新藥成藥性的驗證結果，同時(shí)也是驗證一個(gè)品種最終能否成藥的開(kāi)始。對于I期臨床試驗，非臨床專(zhuān)業(yè)從業(yè)人員大都停留在“健康受試者、幾十例、耐受性、安全性”的表層概念，而對這一階段的實(shí)操和具體內容，知之不多。在此，筆者根據多年項目參與經(jīng)驗及對指導原則的學(xué)習，總結了I期臨床階段的核心試驗及其內容，希望能使讀者初探I期臨床階段臨床開(kāi)發(fā)的具體工作。

       01

       I期臨床試驗簡(jiǎn)介

       傳統意義上的I期臨床試驗，是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)，是在大量實(shí)驗室非臨床研究的基礎上，將新藥開(kāi)始用于人類(lèi)的試驗。

       其目的，是在于了解劑量反應與**；進(jìn)行初步的安全性評價(jià)，研究人體對新藥的耐受性及藥動(dòng)學(xué)，以提供初步的給藥方案；受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇患者作為受試對象；方法為開(kāi)放、對照、隨機、盲法；受試者例數為20~30例。

       介紹I期臨床試驗內容，很有必要先從其如何進(jìn)行申請開(kāi)始介入。2018年1月，藥監部門(mén)發(fā)布《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》，指南中臨床工作首先要求介紹總體研究計劃，即臨床試驗方案的設計依據，主要內容包括擬定的適應癥、受試者人群、受試者數量、給藥方案、藥物安全性評價(jià)方法、風(fēng)險控制計劃等。這里，重點(diǎn)介紹下非臨床研究結果和臨床方案設計。

       ? 非臨床研究結果

       該部分內容主要分3塊，即藥理、毒理、藥代。藥理應包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗結果。毒理應分項列出安全藥理學(xué)試驗、單次給藥**試驗、重復給藥**試驗、遺傳**試驗、生殖**試驗、致癌試驗以及其他**試驗；如果有些研究還沒(méi)有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說(shuō)明理由和依據。非臨床藥代應包括藥物的吸收、分布、代謝及排泄（ADME）。

       ? 臨床試驗方案

       方案主要包含下列信息：1）研究背景，簡(jiǎn)述藥物的適應癥情況，簡(jiǎn)述藥物已有的臨床有效性及安全性資料（如有）；2）試驗目的；3）預計參加的受試者數量；4）入選標準和排除標準描述；5）給藥計劃描述，包括持續時(shí)間、起始劑量、劑量遞增方案和終止條件、給藥方案并描述首劑量確定依據和方法；6）檢測指標、對受試者安全性評價(jià)至關(guān)重要的相關(guān)試驗詳細信息，如受試者生命體征和必要的血液生化監測；7）中止研究的**判定原則和試驗暫停標準。

       方案依次包括3部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗方案、連續給藥藥動(dòng)學(xué)試驗方案。PS：現下，通常還會(huì )在I期臨床期間做一些食物藥物的小臨床。

       圖1.1 《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》

       02

       首次臨床試驗&MRSD

       國內申請I期臨床試驗，未必是一個(gè)藥物的首次臨床試驗申請，而藥物的首次臨床試驗的內容，更能體現申辦方對于品種的總體把控和開(kāi)發(fā)策略。

       首次臨床試驗，是創(chuàng )新性藥物研發(fā)過(guò)程中的重要里程碑之一，它是第一次在人體中探索新化合物是否可以成藥，第一次驗證在此之前獲得的所有動(dòng)物數據與人體的相關(guān)性。在物種差異尚未完全明確的情況下，它是安全性風(fēng)險最高的一個(gè)臨床試驗。而進(jìn)行臨床試驗之前，起始劑量的選擇，為第1道必答題。

       ? 最大推薦起始劑量MRSD

       確定MRSD時(shí)，應考慮所有的臨床前研究數據，以達到既避免不良反應，又能迅速達到I期臨床試驗的目標。在一個(gè)新化合物進(jìn)入臨床試驗之前，申請人應完成一系列的臨床前研究。其中包括：藥效學(xué)研究、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究（吸收、分布、代謝和排瀉)、毒理學(xué)及毒代動(dòng)力學(xué)研究。

       在2012年發(fā)布的《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則》提供了確定在成年健康志愿者中開(kāi)展新藥臨床試驗的最大推薦起始劑量的策略：1）可用相關(guān)動(dòng)物的NOAEL換算為HED，除以適當安全系數，得到MRSD；2）可用相關(guān)動(dòng)物的暴露量和藥代動(dòng)力學(xué)參數換算為人體藥代動(dòng)力學(xué)參數，根據預測的人體生物活性暴露量推算人體預期生物效應劑量。一般來(lái)說(shuō)，研究者應采用較低的起始劑量。另外，對于臨床前數據的可預測性把握不大的藥物，采用最低預期生物效應劑量作為人體初始劑量可能更為合適。

       首次臨床試驗最大推薦起始劑量的確定應由多部門(mén)、多專(zhuān)業(yè)共同探討，應綜合所有的臨床前數據及類(lèi)似化合物或同一作用機制化合物既往的臨床經(jīng)驗和數據，憑借可靠的科學(xué)判斷，以確保受試者的安全和試驗設計的合理性。鼓勵申請人就藥物首次臨床試驗最大推薦起始劑量的相關(guān)問(wèn)題與審評機構進(jìn)行討論。

       圖2.1 《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則》

       03

       推薦早期進(jìn)行的I期臨床試驗

       I期臨床試驗，最早開(kāi)始的通常為單次給藥劑量遞增研究（即常說(shuō)的單劑量爬坡），在數據積累到一定程度，還會(huì )開(kāi)展多劑量、食物藥物、以及物質(zhì)平衡等等；現將《創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導原則》中推薦早期進(jìn)行的幾個(gè)臨床試驗進(jìn)行介紹。

       ? 單次/多次給藥劑量遞增研究

       單次給藥劑量遞增（SAD）研究和多次給藥劑量遞增（MAD）研究通常包含安全耐受性評價(jià)和PK評價(jià)等。其中，單次/多次給藥劑量遞增PK研究是最早探索創(chuàng )新藥人體內PK特征并關(guān)聯(lián)暴露量與藥物安全性（有時(shí)包含藥效）關(guān)系的研究，可結合在耐受性研究中開(kāi)展。SAD研究可以在較寬劑量范圍內獲得創(chuàng )新藥單次給藥不同劑量下的安全性和耐受性、PK特征、劑量比例特征、線(xiàn)性范圍等數據。MAD研究可獲得創(chuàng )新藥多次給藥不同劑量下的安全性和耐受性、PK特征、劑量比例特征、線(xiàn)性范圍、時(shí)間依賴(lài)性、蓄積程度等數據。通過(guò)早期臨床PK研究，可以探索和了解給藥劑量與藥物體內暴露之間的關(guān)系，評價(jià)藥物制劑的合理性及指導制劑優(yōu)化等。為了更早和更好地了解暴露-效應關(guān)系，建議在SAD和MAD研究中盡可能考察藥物在較寬劑量范圍內的PK/PD，為后續臨床研究方案的選擇提供依據。早期SAD和MAD研究通常在健康志愿者中進(jìn)行。有時(shí)，SAD和MAD研究可根據藥物的特性、適應癥特點(diǎn)和臨床需求等選擇患者開(kāi)展研究。

       ? 食物影響研究

       食物影響研究考察的是與不進(jìn)餐相比，受試者進(jìn)餐后創(chuàng )新藥體內暴露的變化，以及不同類(lèi)型的飲食對暴露的影響。食物影響研究結果可用以支持后續臨床研究中受試者服藥和飲食類(lèi)型或時(shí)間的設計安排，并最終用以指導撰寫(xiě)說(shuō)明書(shū)。特別指出，食物引起的暴露的變化最終能否對臨床用藥帶來(lái)明顯影響，需結合臨床研究的安全有效性結果以及暴露-效應關(guān)系分析進(jìn)行綜合評價(jià)。當食物引起的暴露水平的變化對臨床用藥有明顯影響時(shí)，需要在說(shuō)明書(shū)中明確患者服藥時(shí)是否可以同時(shí)飲食或者服藥和飲食之間的時(shí)間窗。如擬上市制劑與臨床研究所用制劑不同，建議關(guān)注擬上市制劑的食物影響問(wèn)題。

       ? 物質(zhì)平衡研究

       物質(zhì)平衡研究考察創(chuàng )新藥在人體內的吸收、代謝和排泄特征，闡明原型藥及其代謝產(chǎn)物在人體內代謝/消除的途徑和時(shí)間過(guò)程等問(wèn)題，其對全面認知創(chuàng )新藥的臨床用藥安全有效性結果具有重要意義。物質(zhì)平衡研究結果對藥物相互作用研究和探索性/確證性臨床研究設計具有重要參考作用，對肝/腎功能不全人群研究的必要性提供依據。建議關(guān)注在人體物質(zhì)平衡研究中發(fā)現的未在動(dòng)物實(shí)驗中觀(guān)察到的新代謝產(chǎn)物和與其他物種體內不成比例的高濃度的代謝產(chǎn)物。物質(zhì)平衡研究可以采用**同位素示蹤法或其他合適的方法開(kāi)展。

       圖3.1 《創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導原則》

       04

       I期臨床試驗：PK的設計&參數估算

       通過(guò)上述I期臨床的內容介紹，不難看出，PK的研究一直在線(xiàn)，現就PK的研究設計、參數的估算、以及研究報告內容進(jìn)行進(jìn)一步的介紹。

       ? 單次和多次給藥劑量遞增PK研究設計

       設計應能實(shí)現信息獲取的最優(yōu)化，盡量減少將受試者暴露于無(wú)意義的研究劑量下，同時(shí)還應基于受試者安全保護考慮優(yōu)化研究設計，避免不必要的風(fēng)險暴露。

       研究設計應基于已有非臨床和同類(lèi)藥物的安全性、有效性信息等，重點(diǎn)考慮以下內容：受試人群；給藥途徑；起始劑量、最大劑量/暴露量、劑量遞增方式；最長(cháng)給藥持續時(shí)間、給藥速度/頻率；同一個(gè)劑量組中受試者給藥間隔時(shí)間；風(fēng)險控制計劃；進(jìn)入下一個(gè)劑量組或下一項研究前需要評估的內容；每個(gè)劑量組的樣本量；多次給藥的蓄積情況；采樣設計；安全性和/或藥效作用的評估指標、評估方法和評估頻率等。

       ? 藥代動(dòng)力學(xué)參數的估算

       單次給藥劑量遞增PK研究主要PK參數有：Tmax、Cmax、AUC（0-t）、AUC（0-∞）、Vd或Vd/F、Kel、t1/2、MRT、CL或CL/F、尿/糞排泄率（如適用）等。應根據具體情況提供相應PK參數的研究結果。

       多次給藥劑量遞增PK研究除上述參數外，還包括Cmin,ss、Cmax,ss、Cav,ss、AUC0-τ及穩態(tài)波動(dòng)系數（DF）、蓄積因子等。每個(gè)PK參數應根據數據分布提供算數均值、標準差、變異度、幾何均值、最大值、最小值等。對于Tmax，應提供中位數和范圍。應根據具體情況提供相應PK參數的研究結果。

       ? 研究報告

       研究報告應提供臨床研究關(guān)鍵設計考慮，如受試人群選擇、樣本量、劑量和預估暴露量水平（如有）的設計依據。

       研究報告和附錄中應提供受試者個(gè)體和平均的血藥濃度、藥時(shí)曲線(xiàn)圖（包括半對數圖）、PK參數等，并分析劑量-暴露比例關(guān)系。如果研究中采集了PD指標，應進(jìn)行適當的PK/PD相關(guān)性分析，或者適當情況下，PK/PD分析作為單獨的分析報告。在研究數據充分的情況下，可針對以下一個(gè)或多個(gè)可能影響PK的相關(guān)因素進(jìn)行分析，如年齡、性別、種族、體重、肝/腎功能不全、基因多態(tài)性、飲食影響、藥物相互作用等。研究報告應能實(shí)現研究目的，能對創(chuàng )新藥的人體內PK特征進(jìn)行初步總結，分析劑量-暴露比例關(guān)系、藥物體內蓄積情況和暴露-效應等，為后續臨床研究提供參考依據。

       更多PK研究?jì)热菘蓞⒄铡痘瘜W(xué)藥創(chuàng )新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導原則》。

       圖4.1 《化學(xué)藥創(chuàng )新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導原則》

       05

       小結

       綜上，即為筆者根據自身參與項目經(jīng)驗及在對指導原則的學(xué)習基礎之上，總結的創(chuàng )新藥I期臨床階段的核心試驗及具體內容。I期臨床試驗的開(kāi)展和結果，通常對一個(gè)品種的橫向和縱向發(fā)展都具有明顯的指導意義，一定程度上能反映出品種的開(kāi)發(fā)潛力。尤其是我國國內當前的創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)模式之下，對于I期臨床的要求，更多的體現在臨床資源的運營(yíng)以及項目開(kāi)發(fā)的無(wú)縫銜接。但這往往也反映了另一個(gè)問(wèn)題，就是當前國內的I期臨床試驗，大都是屬于me-too品種的快速照抄式開(kāi)發(fā)，偏于SOP，很少在試驗中加入額外乃至創(chuàng )新性的臨床開(kāi)發(fā)策略，且這種思路還會(huì )進(jìn)一步的引入到II、III期當中，最終也許能快速上市，但很難尋找到藥物在臨床過(guò)程中的潛在優(yōu)勢。而這個(gè)所謂的潛在臨床優(yōu)勢，很可能僅僅是幾個(gè)小臨床即可達到目標，但往往很少有申辦方愿意去嘗試。所以，對于I期臨床試驗的開(kāi)發(fā)策略，還需要進(jìn)一步加入一些合并研究設計和嵌套研究設計，以更好更全面的對品種進(jìn)行了解和開(kāi)發(fā)，從而實(shí)現在每一個(gè)小試驗中均能達到一定的創(chuàng )新，最終綜合實(shí)現對I期臨床試驗的真正理解和創(chuàng )新。

       參考資料：

       1.《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》

       2.《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》

       3.《健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大推薦起始劑量的估算指導原則》

       4.《化學(xué)藥創(chuàng )新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導原則》

       5.《創(chuàng )新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導原則》

       6.《新藥研發(fā)過(guò)程中食物影響研究技術(shù)指導原則》

       7.《創(chuàng )新藥人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則》

       8.https：//www.cde.org.cn/ichWeb/index.jsp