創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)，需要多學(xué)科的并肩作戰，需要經(jīng)驗與創(chuàng )新的融會(huì )貫通，在這一過(guò)程中，如若能得到藥審中心審評老師的指導，無(wú)疑為雪中送炭。但，無(wú)論是從公平公正的角度考慮，還是從更好的推進(jìn)藥物研發(fā)創(chuàng )新的角度出發(fā)，都需要對有限的審評資源進(jìn)行合理的使用?；诖?，國家藥審中心在數十年的工作中，已建立了適合當下的溝通模式；現，筆者根據自身項目經(jīng)驗及對政策的學(xué)習，在此總結下申辦方在藥物開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，可以通過(guò)何種方式與CDE進(jìn)行溝通，并希望能使更多的從業(yè)者從中有所獲益。

       01

       國內創(chuàng )新藥“審評-溝通”歷史經(jīng)驗

       2009年，監管部門(mén)發(fā)布《特殊審批品種溝通交流工作機制實(shí)施細則》，細化了對特殊審批品種溝通交流的提出程序、資料準備、溝通時(shí)限、會(huì )議紀要等要求。

       2012年，監管部門(mén)發(fā)布《藥品審評中心與注冊申請人溝通會(huì )議管理規范（試行）》，對藥審中心與申請人的溝通會(huì )議進(jìn)行定義，明確召開(kāi)溝通會(huì )議的適用情形、會(huì )議程序和要求等。

       2013年，監管部門(mén)發(fā)布《國家食品藥品監督管理局關(guān)于深化藥品審評審批改革進(jìn)一步鼓勵藥物創(chuàng )新的意見(jiàn)》，建立網(wǎng)絡(luò )電子溝通平臺，建立預約式交流機制，確保新藥研發(fā)機構與技術(shù)審評部門(mén)及時(shí)溝通，溝通成果書(shū)面記錄。

       2015年，監管部門(mén)發(fā)布《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》，指出加強臨床試驗申請前及過(guò)程中審評人員與申請人的溝通交流，及時(shí)解決注冊申請和臨床試驗過(guò)程中的問(wèn)題。藥審中心與申請人當面溝通，應當場(chǎng)形成會(huì )議紀要列明議定事項。

       2016年，監管部門(mén)發(fā)布了《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法（試行）》。

       2018年，監管部門(mén)發(fā)布《關(guān)于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》和《關(guān)于發(fā)布藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法的公告》。

       2020年，監管部門(mén)發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》，當前以該管理辦法為溝通交流的主要政策文件。

圖1.1 CDE發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》

       02

       美國新藥“審評-溝通”模式

       美國對于創(chuàng )新藥在審評過(guò)程中的溝通方式，可從21 CFR IND部分sec.312.47中體現。2017年，FDA內部CDER和CBER聯(lián)合發(fā)布了藥物研發(fā)期間IND申辦者與FDA溝通交流的最 佳實(shí)踐指南，詳細介紹了溝通交流的理念、溝通的范圍、尋求建議的類(lèi)型等。

       藥物研發(fā)的關(guān)鍵階段會(huì )議主要包括IND前、I期臨床結束（EOP1）、Ⅱ期臨床結束（EOP2）和NDA前會(huì )議。

       ? IND前

       重點(diǎn)關(guān)注內容：理解藥物的作用機制、可能的研究設計、藥物早期開(kāi)發(fā)；尤其是全新藥物、全新機制、計劃走505（b）（2）途徑，以及有著(zhù)特殊研發(fā)過(guò)程的藥物等；當然，任何IND的申辦方都可以申請IND前會(huì )議。

       ? EOP1

       重點(diǎn)關(guān)注內容：現有數據如何利于Ⅱ期臨床對照試驗設計的審評，同時(shí)討論藥物研發(fā)計劃相關(guān)內容；FDA尤其鼓勵治療危及生命和嚴重虛弱性疾病的藥物申請EOP1會(huì )議，特別是基于Ⅱ期臨床試驗批準或可能適合加速批準情況的。

       ? EOP2

       重點(diǎn)關(guān)注內容：現有數據如何闡明藥物是否足夠安全、研究是否充分，如何充分指導Ⅲ期臨床研發(fā)計劃方案和設計的科學(xué)性；尤其鼓勵申辦方為新分子實(shí)體或已上市藥物的重大新用途申請召開(kāi)EOP2會(huì )議；同樣，任何申辦方都可以申請EOP2會(huì )議。

       ? NDA前

       重點(diǎn)關(guān)注內容：促進(jìn)FDA審評人員了解計劃申報上市申請的格式和內容，旨在揭示重大問(wèn)題、確定藥物安全性和有效性的研究、討論兒科試驗的情況以及統計分析方法或結果；尤其鼓勵申辦方為所有計劃申報上市的申請提出NDA前會(huì )議申請。

       申辦方向FDA尋求溝通交流，內容可基于以下幾大方面：監管程序、臨床統計、安全性、臨床藥理藥動(dòng)、非臨床藥效-藥代-毒理、質(zhì)量可控、兒科試驗，等。而對于溝通會(huì )議，根據內容、階段、程度的不同，又可分為以下幾類(lèi)會(huì )議。詳見(jiàn)下表。

       表2.1 FDA溝通交流會(huì )議類(lèi)型及內容

       03

       《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》重點(diǎn)要點(diǎn)

       首先，該管理辦法的上位管理法為《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》；會(huì )議的溝通交流形式包括：面對面會(huì )議、視頻會(huì )議、電話(huà)會(huì )議或書(shū)面回復，鼓勵電話(huà)會(huì )議；會(huì )議類(lèi)型分為I類(lèi)、II類(lèi)、III類(lèi)，詳見(jiàn)下表，且不難看出，大多數會(huì )議類(lèi)型集中于II類(lèi)。PS：確定召開(kāi)溝通交流會(huì )議的，I類(lèi)會(huì )議一般安排在申請后30日內召開(kāi)，II類(lèi)會(huì )議一般安排在申請后60日內召開(kāi)，III類(lèi)會(huì )議一般安排在申請后75日內召開(kāi)。

       表3.1 溝通交流會(huì )議類(lèi)型

       會(huì )議前，根據管理辦法，藥品注冊專(zhuān)員應與項目管理人員進(jìn)行充分協(xié)商，確認時(shí)間、地點(diǎn)、議程等信息。藥審中心參會(huì )人員應在溝通交流會(huì )議前對會(huì )議資料進(jìn)行全面審評，并形成初步審評意見(jiàn)。

       會(huì )議中，通常交流會(huì )議由藥審中心工作人員主持，依事先確定的會(huì )議議程進(jìn)行，對會(huì )前提出的擬討論問(wèn)題逐條進(jìn)行討論，過(guò)程中提出新的會(huì )議資料、產(chǎn)生的發(fā)散性問(wèn)題和臨時(shí)增加的新問(wèn)題原則上不在溝通交流范圍內。一般情況下，溝通交流會(huì )議時(shí)間為60-90分鐘內。

       會(huì )議后，會(huì )議紀要應按照《溝通交流會(huì )議紀要模板》要求撰寫(xiě)，對雙方達成一致的，寫(xiě)明共同觀(guān)點(diǎn)；雙方未達成一致的，分別寫(xiě)明各自觀(guān)點(diǎn)。會(huì )議紀要最遲于會(huì )議結束后30日內定稿，鼓勵當場(chǎng)形成會(huì )議紀要。會(huì )議紀要由項目管理人員在定稿后2日內上傳至溝通交流系統，申請人可通過(guò)申請人之窗查閱。PS：申請人及其他參會(huì )人員未經(jīng)許可，不得擅自錄音、錄像、拍照等。

       表3.2 溝通交流會(huì )議資料

       04

       小結

       綜上，不難看出，我國對于藥品研發(fā)溝通交流會(huì )流程、內容、方式的探索，已嘗試了很多年，且借鑒了美國FDA很多已有經(jīng)驗。但同時(shí)，也根據我國新藥研發(fā)的當前國情，對政策進(jìn)行了調整。對于申辦方來(lái)說(shuō)，當前已有非常完備的程序以在特定的研發(fā)時(shí)間點(diǎn)與審評員進(jìn)行溝通，略不同的是，我國的溝通交流方式尚未進(jìn)一步的細化，體系還有很大的提升空間。

       實(shí)操過(guò)程中，根據以往項目經(jīng)驗發(fā)現，申辦方尚需要摸索與審評員溝通的節奏和方式，以提升溝通的時(shí)效性，尤其是在有限的時(shí)間內使用電話(huà)溝通這種方式；另，申辦方的資料一定要總結到位，盡可能的做到能夠支持溝通交流所需即可，要有別于IND申報資料內容！

       但同時(shí)也要注意，決不能對關(guān)鍵數據進(jìn)行刻意隱瞞，避免審評員依據不完整的數據而做出錯誤的判斷和建議?？傊?，CDE給出了一條清晰的溝通路徑，申請人一定要充分利用，要對個(gè)性問(wèn)題總結出共性解決方式，以利于更多項目的開(kāi)展，并形成申請人項目開(kāi)發(fā)的硬實(shí)力！

       參考資料：

       1.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b823ed10d547b1427a6906c6739fdf89

       2.FDA官網(wǎng)

       https://www.fda.gov/

       3.國內藥品注冊溝通交流制度介紹與思考.

       https://www.cnki.net/

       4.美國藥品審評制度研究.

       https://www.cnki.net/

       5.CDE美國新藥臨床試驗期間溝通交流機制簡(jiǎn)介與思考.

       https://www.cnki.net/

       6.《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》.

       https://www.cnki.net/

       7.對藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流中常見(jiàn)統計學(xué)專(zhuān)業(yè)問(wèn)題的探討.

       https://www.cnki.net/