PCSK9，即前蛋白轉化酶枯草溶菌素9，又稱(chēng)為神經(jīng)細胞凋亡調節轉化酶－1（NARC1），主要在肝 臟、小腸和腎 臟中表達，是前蛋白轉化酶家族的第9大成員，主要來(lái)源于人體肝 臟細胞，在小腸、腎間質(zhì)細胞及神經(jīng)元也有表達。PCSK9是一種全新的低密度脂蛋白調節靶向物質(zhì)，主要通過(guò)調節肝 臟低密度脂蛋白受體（LDLR）的表達和分泌活性來(lái)發(fā)揮作用。
全球3款PCSK9靶向藥
已獲批上市
目前，PCSK9是繼他汀類(lèi)藥物之后公認的最有效的明星降脂靶點(diǎn)。截至目前，全球已經(jīng)批準3款PCSK9靶向藥，詳見(jiàn)下表。其中安進(jìn)的依洛尤單抗（商品名：瑞百安）和賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（商品名：波立達）已先后在國內獲批，且均通過(guò)2021年醫保談判進(jìn)入國家醫保。
整體來(lái)看，由于高昂的上市價(jià)格和付款限制，Repatha和Praluent這兩款較老牌的藥物表現也并沒(méi)有達到最初的商業(yè)預期，兩家公司為此將藥物定價(jià)從推出時(shí)的約14000美元降至每年5850美元。諾華最近將Leqvio定價(jià)為每年6500美元。從患者依從性看，Leqvio更具優(yōu)勢，不過(guò)未來(lái)這三款藥物市場(chǎng)表現如何還有待市場(chǎng)檢驗。
值得一提的是，今年初GlobalData分析師曾對這三款藥物的銷(xiāo)售情況做過(guò)預測：Leqvio有望憑借治療便利性?xún)?yōu)勢，銷(xiāo)售額反超安進(jìn)的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent，2027年達到25億美元，而Repatha和Praluent2027年銷(xiāo)售額分別有望達到22億美元和7.16億美元。
恒瑞、君實(shí)等14家已企業(yè)布局
多家進(jìn)入臨床III期
目前，越來(lái)越多的企業(yè)看好PCSK9靶向藥市場(chǎng)，并開(kāi)發(fā)出多款在研藥物，詳見(jiàn)下表。其中lerodalcibep、Bococizumab等多款藥物處于III期臨床，預計近幾年P(guān)CSK9靶向藥市場(chǎng)有望迎來(lái)爆發(fā)式增長(cháng)。而且，PCSK9靶向藥的藥物類(lèi)型也愈加豐富，除了單抗、siRNA藥物，還出現了小分子藥物、環(huán)肽和ASO。
lerodalcibep由LibTherapeutics公司開(kāi)發(fā)，是一種含PCSK9結合域和人血清白蛋白的重組融合蛋白，可將其半衰期延長(cháng)至12-15天，并允許每月一次注射給藥。目前，該藥已經(jīng)顯示出良好的療效，正處于Ⅲ期臨床試驗階段。
Bococizumab是輝瑞開(kāi)發(fā)的一種PCSK9靶向人源化單克隆抗體，可顯著(zhù)降低心血管事件高風(fēng)險患者的LDL-C水平和心血管事件發(fā)生率。但由于經(jīng)過(guò)6個(gè)III期臨床研究后，bococizumab與領(lǐng) 先的Repatha、Praluent比，免疫原性更強、注射點(diǎn)反應更嚴重，而且相當一部分患者會(huì )產(chǎn)生高滴度的抗藥抗體導致療效逐漸下降。2016年11月，輝瑞終止該藥的研發(fā)。
Tafolecimab是信達生物自主研發(fā)的一種用于治療高膽固醇血癥的抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì )年會(huì )（ESC）上公布的臨床研究結果顯示：該藥具有良好的安全性、耐受性及療效，所有接受tafolecimab給藥的健康受試者和高膽固醇血癥受試者中LDL-C均發(fā)生降低，而且相較目前國內外上市的PCSK9抑制劑，Tafolecimab初步展現了更長(cháng)時(shí)間的給藥間隔，潛在給藥間隔可達6周甚至8周。
昂戈瑞西單抗（JS002）是君實(shí)生物開(kāi)發(fā)的一款重組人源化抗PCSK9單抗，擬開(kāi)發(fā)用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。已完成的I期和II期臨床研究結果顯示：該藥良好的安全性和耐受性特征，而且降脂療效顯著(zhù)。目前，君實(shí)生物正在更廣泛的患者人群中開(kāi)展昂戈瑞西單抗的III期臨床研究。
SHR-1209是恒瑞醫藥開(kāi)發(fā)的一款抗PCSK9單抗，主要針對高膽固醇血癥進(jìn)行治療。據公開(kāi)資料，SHR-1209的可以進(jìn)行較長(cháng)間隔給藥。目前，該藥正在進(jìn)行三項臨床研究，其中治療高膽固醇血癥已進(jìn)入III期臨床。
Ebronucimab是康方生物與東瑞制藥共同開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新PCSK9單抗，用于治療原發(fā)型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，包括HoFH、HeFH及同時(shí)患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的高膽固醇血癥。2021年9月，該藥治療高膽固醇血癥心血管極高?；蚋呶；颊叩碾S機、雙盲、安慰劑對照、多中心II期臨床研究達到主要終點(diǎn)：Ebronucimab連續治療12周后，與安慰劑相比，各劑量組空腹血清低密度脂蛋白－膽固醇（LDL-C）水平均獲得顯著(zhù)改善，與同靶點(diǎn)已上市產(chǎn)品顯示相似的療效。同時(shí)，Ebronucimab整個(gè)治療期間安全性良好，與同靶點(diǎn)已上市PCSK-9單抗報道的安全性特征相似。發(fā)生率〉5%且高于安慰劑的藥物相關(guān)不良事件僅包括注射部位不良反應。
CVI-LM001是西威埃醫藥研發(fā)的一款口服小分子PCSK9合成抑制劑，目前正在開(kāi)展針對高膽固醇血癥的II期臨床研究。已完成的四個(gè)I期臨床試驗結果表明：該藥有優(yōu)異的安全性、耐受性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。初步的Ib期療效試驗證明該藥有望成為非他汀類(lèi)口服小分子藥物的新寵。
MIL86是天廣實(shí)生物自主開(kāi)發(fā)研制的一款抗PCSK9重組全人源單克隆抗體，擬開(kāi)發(fā)作為原發(fā)性高脂血癥治療的一種皮下注射劑。I期臨床試驗結果顯示，該藥可顯著(zhù)降低低密度脂蛋白、游離PCSK9、總膽固醇、低密度脂蛋白和載脂蛋白B，且具有良好的耐受性和安全性。2021年4月，天廣實(shí)生物啟動(dòng)了MIL86治療原發(fā)性高脂血癥患者的安全性、耐受性及有效性的II期臨床研究。
MK-0616是一種可通過(guò)消化道吸收的合成的小分子環(huán)狀肽類(lèi)，能阻斷PCSK9蛋白和LDLR的結合。在美國心臟協(xié)會(huì )會(huì )議上公布的臨床試驗結果顯示：MK-0616在高膽固醇患者中的耐受性良好，劑量達300毫克，沒(méi)有死亡或嚴重副作用。此外，當單次給藥10至300毫克時(shí)，與基線(xiàn)時(shí)相比，MK-0616將血液中游離PCSK9水平降低了90%以上。而在一項多劑量研究中，在當前他汀類(lèi)藥物治療的基礎上服用MK-0616的患者，LDL－膽固醇（也被稱(chēng)為壞膽固醇）比基線(xiàn)水平降低了約65%。
AZD8233是阿斯利康和Ionis合作而獲得的一款PCSK9靶向反義寡核苷酸（ASO）藥物，用于靶向抑制肝細胞內PCSK9mRNA的翻譯和蛋白合成。I期臨床試驗結果顯示，單劑AZD8233皮下注射可實(shí)現PCSK9水平降低超90％，LDL-C水平降低70％。
此外，隨著(zhù)研究的深入，除了降血脂，PCSK9靶向藥還有望用于治療糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病，以及與代謝密切相關(guān)的疾病如阿爾茲海默病、腫瘤等。其中2020年11月，杜克大學(xué)醫學(xué)院Chuan-YuanLi教授課題組與中山大學(xué)醫學(xué)院、上海交通大學(xué)第一人民醫院以及復旦大學(xué)腫瘤醫院的學(xué)者合作在Nature上發(fā)表的文章顯示：PCSK9具有腫瘤免疫調節功能，抑制PCSK9活性能增強腫瘤免疫治療效果。
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