在過(guò)去的100年里，藥物的發(fā)展發(fā)生了巨大變化，從小分子藥物時(shí)代發(fā)展到大分子藥物時(shí)代，再到近5年來(lái)涌起的新浪潮——細胞療法。
2021 年，中國國家藥監局批準了2款CAR-T免疫細胞療法上市，開(kāi)啟了我國細胞治療時(shí)代的新元年。
今年，國內細胞治療領(lǐng)域更是好事不斷。2月28日，南京傳奇生物與強生聯(lián)合開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽在美國獲批，用于治療成人復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，成為中國首 個(gè)獲FDA批準的細胞治療產(chǎn)品。
3月17日，南京北恒生物自主研發(fā)的CTA101 UCAR-T細胞注射液產(chǎn)品正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨床試驗默示許可，用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）。
據悉，CTA101是CDE批準的國內首 款“現貨型”UCAR-T細胞治療產(chǎn)品，是國內首 個(gè)基于CRISPR基因編輯技術(shù)的免疫細胞治療產(chǎn)品。
通用型CAR-T解決“卡脖子”的成本困境
針對復雜疾病，細胞療法展現了令人驚艷的治療效果，為某些傳統治療手段無(wú)效或者治療效果不佳的“疑難雜癥”打開(kāi)了新的希望之門(mén)。比如，目前已獲批上市的7款CAR-T免疫細胞療法，通過(guò)改造患者自身免疫性T細胞來(lái)攻擊并摧毀惡性腫瘤，在放療和化療失敗的晚期血液癌領(lǐng)域，療效高達90%以上。
然而，從已上市的CAR-T產(chǎn)品價(jià)格來(lái)看，國外的定價(jià)在40萬(wàn)美元左右；國內已上市的兩款產(chǎn)品定價(jià)超過(guò)120萬(wàn)元人民幣。
這主要是因為目前獲批的CAR-T細胞療法都是自體產(chǎn)品，其制備過(guò)程大致是：首先采集患者自身的外周血，分離免疫細胞，然后對其進(jìn)行制備和回輸。這種制備方法不僅花費高，而且需要一定的等待時(shí)間，而且很多比較虛弱的患者可能并沒(méi)有足夠的血細胞用來(lái)制備CAR-T細胞，很大程度上限制了CAR-T療法的廣泛應用。
因此，近兩年，基于iPS重編程技術(shù)和CRISPR基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)的下一代通用型細胞療法開(kāi)始受到廣泛關(guān)注，有望解決當前CAR-T療法價(jià)格高昂、產(chǎn)能低等“卡脖子”問(wèn)題，為細胞療法的普及帶來(lái)了巨大希望。
北恒生物王延賓博士認為，“通用型免疫細胞治療是未來(lái)發(fā)展的必然趨勢。”
相比于自體CAR-T，通用型CAR-T是同種異體細胞療法，實(shí)現通用即無(wú)需從患者自身體內分離免疫細胞，直接使用健康人T細胞，通過(guò)基因編輯技術(shù)改造后進(jìn)行大規模培養，最終回輸到患者體內。通用型免疫細胞治療無(wú)需配型，“現貨”存儲，即時(shí)使用，能顯著(zhù)縮短治療周期，一位健康捐獻者可制備成百上千人份“現貨”，極大降低細胞治療成本。
自體CAR-T & 通用型CAR-T（來(lái)源：北恒生物官網(wǎng)）
為何可以實(shí)現通用？王延賓解釋道：“北恒生物首 款通用型CAR-T CTA101，使用CRISPR基因編輯技術(shù)，敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主?。℅vHD），同時(shí)敲除CD52基因并聯(lián)合使用抗CD52單抗避免患者對CAR-T細胞的排異反應（HvGR），延長(cháng)UCAR-T細胞的體內存續時(shí)間，實(shí)現“通用”。其他公司可能不同策略最終達到“通用”的效果，但背后的基本邏輯是一致。”
通用型CAR-T優(yōu)勢主要體現在：
在生產(chǎn)制備方面可實(shí)現標準化、規?；?，生產(chǎn)穩定，可以質(zhì)控所有指標，不易被污染；
在價(jià)格方面，相比于自體CAR-T高昂的價(jià)格，價(jià)格有望可以做到自體的1/10，實(shí)現藥品的可及性，使更多患者受益；
在時(shí)效性方面，可以做到即時(shí)可用，自體CAR-T制備周期長(cháng)達2-3周，延誤病人獲得治療的時(shí)間，而通用型CAR-T作為現貨型療法，能夠在第一時(shí)間給予患者用藥，避免耽誤病程；
在臨床效果方面，通用型使用健康T細胞制備，質(zhì)量穩定，療效易預測，無(wú)T細胞耗竭，療效更穩定；
在產(chǎn)能方面，通用型可以無(wú)限擴大，無(wú)需重復投入GMP廠(chǎng)房建設；
在可及性方面，適應更多廣泛人群，解決了有些病人因為自身條件無(wú)法使用自體CAR-T而喪失治療機會(huì )的難題；
另外通用型有充足的時(shí)間進(jìn)行質(zhì)量學(xué)研究和放行質(zhì)控，因此相比自體CAR-T，致瘤風(fēng)險較低。
通用型CAR-T開(kāi)發(fā)的主要難點(diǎn)
目前，全球已有Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences等企業(yè)布局了異體CAR-T療法，并進(jìn)入了臨床階段。在國內，北恒生物、傳奇生物、科濟藥業(yè)、亙喜生物等也在開(kāi)發(fā)相關(guān)療法。
“通用型CAR-T將會(huì )給免疫細胞治療帶來(lái)顛覆式改變，但開(kāi)發(fā)過(guò)程中仍然面臨困難和挑戰。”
王延賓說(shuō)道：“我們都知道，通用型CAR-T的難點(diǎn)是如何跨過(guò)解決宿主排異，也就是HvGR。北恒生物的CTA101采用了敲除CD52策略，臨床治療時(shí)通過(guò)CD52抗體預處理壓制病人免疫系統為通用型CAR-T擴增和殺傷腫瘤創(chuàng )造“時(shí)間窗口”。除了這個(gè)策略，還可以通過(guò)敲除HLA分子的路徑制備通用型CAR-T細胞，這樣可以使通用型CAR-T細胞避免被患者T細胞清除，但同時(shí)HLA缺失會(huì )激活NK細胞，進(jìn)而導致通用型CAR-T細胞在全部殺傷腫瘤細胞前被清除。因此，目前主要難點(diǎn)是如何延長(cháng)通用型CAR-T在宿主體內的存活時(shí)間和持久殺傷能力，這決定了通用型CAR-T治療的臨床療效。”
當然，除此之外，通用型CAR-T在其他方面也面臨不同挑戰：比如如何建立全封閉自動(dòng)化的大規模穩定擴增工藝體系；比如行業(yè)和監管擔心的如何避免和檢測基因編輯脫靶等等。
王延賓表示，“通用型免疫細胞治療是未來(lái)發(fā)展的必然趨勢，目前各種技術(shù)和創(chuàng )新層出不窮，百花齊放。北恒生物非常期待與同行一起，研發(fā)更安全更有效的通用型免疫細胞治療產(chǎn)品，真正造福全世界的廣大患者。”
專(zhuān)家簡(jiǎn)介：
王延賓，博士，北恒生物首席運營(yíng)官。北恒生物是一家領(lǐng) 先的細胞治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng )新型生物醫藥公司，由國內外頂尖學(xué)府的博士及商業(yè)經(jīng)驗豐富的運營(yíng)團隊聯(lián)合創(chuàng )立。
北恒生物開(kāi)發(fā)的第五代“現貨”通用型CAR-T細胞治療產(chǎn)品，具有國際領(lǐng) 先的研發(fā)水平，有望從根本上解決當前CAR-T治療“成本高、時(shí)間久、生產(chǎn)難、個(gè)性化”的困境，實(shí)現免疫細胞治療的可負擔性和可及性。北恒生物一直秉承“求索、創(chuàng )新、務(wù)實(shí)、高質(zhì)”的核心價(jià)值觀(guān)拼搏進(jìn)取、勇于創(chuàng )新，立做世界領(lǐng) 先的生物醫藥創(chuàng )新型公司，搭建生命與健康之橋，讓每一位患者得到治愈機會(huì )。
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