世界衛生組織國際癌癥研究機構發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數據顯示， 2020年，女性乳腺癌發(fā)病人數首次超過(guò)肺癌，成為全球最常見(jiàn)癌癥。2020年，全球新確診乳腺癌病例高達226萬(wàn)，約占所有新確診癌癥病例的11.7%，占女性新確診癌癥病例的24.5%，居于女性癌癥發(fā)病首位。

       同時(shí)，乳腺癌也是中國女性發(fā)病率最高的癌種。隨著(zhù)臨床診療水平的提高，近年來(lái)乳腺癌的早期發(fā)現及治療預后均有較大改善。但仍有很多乳腺癌患者初診時(shí)即為晚期，確診時(shí)伴有骨及內臟轉移，嚴重影響預后。

       骨骼是乳腺癌遠處轉移的常見(jiàn)部位，發(fā)生率約占所有乳腺癌患者的三分之一，占乳腺癌遠處轉移第二位，骨轉移嚴重影響乳腺癌患者的生活質(zhì)量和存活率。乳腺癌骨轉移后常見(jiàn)并發(fā)癥包括疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫等，稱(chēng)為乳腺癌骨相關(guān)事件（SREs），成為乳腺癌臨床管理的痛點(diǎn)。

       PART.01

       骨改良藥物——雙膦酸鹽

       骨轉移的治療包括手術(shù)治療、局部放療和骨改良藥物治療。過(guò)去幾十年中，雙磷酸鹽是唯一可選的骨改良藥物。雙膦酸鹽是焦膦酸鹽的穩定類(lèi)似物，使用后能迅速從血液循環(huán)進(jìn)入骨組織，并與礦化骨基質(zhì)結合，優(yōu)先與骨吸收過(guò)程中的活躍骨重塑區域結合，這種優(yōu)先結合，導致破骨細胞吸收腔中雙膦酸鹽的含量非常高。在骨吸收過(guò)程中，破骨細胞內雙膦酸鹽作為類(lèi)似物阻斷甲羥戊酸途徑，最終破壞骨細胞功能或凋亡細胞死亡。

       本著(zhù)一代更比一代強的原則，目前，雙膦酸鹽類(lèi)藥物已經(jīng)發(fā)展至三代：

       ● 第一代代表藥物包括依替膦酸、氯屈膦酸；

       ● 第二代代表藥物包括帕米膦酸、阿侖膦酸；

       ● 第三代代表藥物有利塞膦酸、伊班膦酸和唑來(lái)膦酸。

       唑來(lái)膦酸是第三代雙膦酸鹽類(lèi)藥物，由于和骨有高度的親和力，能夠比癌細胞優(yōu)先到達骨代謝的部位，到達骨轉移部位后，會(huì )和破骨細胞結合，抑制破骨細胞的活性，最終抑制破骨細胞介導的骨質(zhì)重吸收過(guò)程，進(jìn)而改善骨質(zhì)、減少骨相關(guān)事件的發(fā)生。

       PART. 02

       骨改良藥物——地舒單抗

       隨著(zhù)基礎研究破解腫瘤骨轉移背后的關(guān)鍵機制——依賴(lài)于RANKL/核因子κB受體活化因子/骨保護素（RANKL/RANK/OPG）信號通路的破骨細胞活化與成熟，RANKL抑制劑地舒單抗應運而生。

       地舒單抗是一種人免疫球蛋白G2（IgG2）單克隆抗體，對RANKL具有高特異性和親和性。該藥通過(guò)與RANKL結合，阻止破骨細胞RANK信號通路的激活，打破了癌癥骨轉移的"惡性循環(huán)"，從而達到抑制腫瘤生長(cháng)和減少骨質(zhì)破壞的雙重功效?；谝幌盗信R床研究的探索，地舒單抗先后被美國食品藥品監督管理局（FDA）獲批用于骨質(zhì)疏松、實(shí)體瘤骨轉移、骨巨細胞瘤、惡性腫瘤高鈣血癥等領(lǐng)域。

       PART. 03

       臨床療效：地舒單抗 VS 唑來(lái)膦酸

       一項比較地舒單抗和唑來(lái)膦酸的Meta分析（該研究包括5723例惡性實(shí)體瘤骨轉移及多發(fā)性骨髓瘤患者）結果顯示，與唑來(lái)膦酸相比，地舒單抗明顯延遲了首次發(fā)生SREs的時(shí)間，地舒單抗和唑來(lái)膦酸首次出現SRE的中位時(shí)間分別是27.66個(gè)月 vs 19.45個(gè)月，地舒單抗的絕 對獲益達到8.21個(gè)月，將首次SRE發(fā)生風(fēng)險顯著(zhù)降低17%。地舒單抗還可以顯著(zhù)延緩病理性骨折、骨手術(shù)和/或骨放療及脊髓壓迫等所有4種類(lèi)型SRE，延緩惡性高鈣血癥發(fā)生時(shí)間，在降低首次和后續SRE發(fā)生方面均優(yōu)于唑來(lái)膦酸。

       不僅如此，一項乳腺癌骨轉移患者根據用藥方案隨機分為地舒單抗組（1026例）和唑來(lái)膦酸組（1020例）的研究顯示，地舒單抗能夠延長(cháng)首次SREs發(fā)生的中位時(shí)間（32.4個(gè)月 vs. 27.4個(gè)月），降低SREs發(fā)生率（31% vs. 36%），且腎**的發(fā)生率更低（4.9% vs. 8.5%）。

       基于地舒單抗優(yōu)越的臨床療效，國內外多項指南均推薦地舒單抗用于治療晚期腫瘤骨轉移患者。2019年5月地舒單抗被中國藥品監督管理局（NMPA）批準用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤。2020年11月20日，地舒單抗迎來(lái)了國內獲批的第二個(gè)適應證，被NMPA批準用于預防實(shí)體瘤骨轉移及多發(fā)性骨髓瘤引起的SRE，并且于2020年12月28日，該適應證成功入選國家醫保目錄。

       2021年《CSCO乳腺癌診療指南》將地舒單抗作為1A類(lèi)最 高級別進(jìn)行臨床治療推薦并更新至CSCO AI智能輔助系統；同時(shí)，《乳腺癌骨轉移和骨相關(guān)疾病臨床診療專(zhuān)家共識》在骨改良藥物推薦中，除了有唑來(lái)膦酸、伊班膦酸等雙膦酸鹽以外，RANKL抑制劑地舒單抗也作為1級推薦（1A）。

       PART. 04

       給藥方式和代謝途徑

       在給藥方式上，唑來(lái)膦酸為靜脈給藥，滴注時(shí)間不低于15分鐘。而且唑來(lái)膦酸主要經(jīng)腎 臟排泄，長(cháng)期使用對腎 臟負擔較大，會(huì )損害腎功能，引起急性腎小管壞死等。

       地舒單抗則為皮下注射，每4周一次。且不經(jīng)腎 臟代謝，使用過(guò)程中無(wú)需監測腎功能，不必根據基礎腎功能進(jìn)行劑量調整或中斷用藥，無(wú)急性期反應發(fā)生?；颊咴陂T(mén)診即可完成治療，減少住院次數和/或住院時(shí)間，依從性顯著(zhù)提高，治療完成度高，便于管理，因而是更加便捷安全的治療方式。

       PART. 05

       價(jià)格

       2021年3月1日起，地舒單抗從原來(lái)的5298元/支，降至1060元/支，并納入乙類(lèi)醫保，醫保適應證是骨巨細胞瘤。對于想要預防SRE的乳腺癌患者即使不能享受醫保報銷(xiāo)，也依然能夠享受降幅近80%的價(jià)格優(yōu)惠；而唑來(lái)膦酸也屬于乙類(lèi)醫保用藥?；颊呖筛鶕陨磉m應證以及經(jīng)濟能力來(lái)選擇用藥。

       此前，以唑來(lái)膦酸為代表的雙磷酸鹽類(lèi)藥物一直是臨床醫生防治腫瘤患者骨轉移為數不多的選擇之一。近年來(lái)，在多項大型臨床實(shí)驗中，地舒單抗的優(yōu)勢逐漸得到體現。無(wú)論從首次發(fā)生SRE的時(shí)間，還是人均出現SRE的次數，都顯著(zhù)優(yōu)于唑來(lái)膦酸。其簡(jiǎn)便的口服給藥方式、不受腎 臟功能影響的血藥濃度及排泄途徑，給臨床醫生和患者雙方都有效減負。

       PART. 06

       地舒單抗國內競爭格局

       地舒單抗注射液為安進(jìn)公司的原研RANKL抑制劑。在國內，地舒單抗被列入2018年11月CDE公布的《第一批臨床急需境外新藥名單》。為了明確地舒單抗技術(shù)原則，助于提高企業(yè)研發(fā)效率，2020年4月CDE發(fā)布了其組織起草的《地舒單抗注射液生物類(lèi)似藥（惡性腫瘤適應癥）臨床試驗指導原則（征求意見(jiàn)稿）》。

       據悉，地舒單抗序列的中國專(zhuān)利將于2022年到期，目前國內已有10余家企業(yè)布局地舒單抗生物類(lèi)似物市場(chǎng)。其中齊魯制藥、博安生物已先后遞交上市申請并獲CDE受理。邁威生物、康寧杰瑞和上海邁泰亞博生物技術(shù)有限公司處于III期臨床，海正藥業(yè)、豪森藥業(yè)、復宏漢霖等5家企業(yè)處于I期臨床。

       所以，盡管安進(jìn)公司的原研地舒單抗注射液有著(zhù)“先發(fā)”優(yōu)勢，但是隨著(zhù)地舒單抗生物類(lèi)似藥后來(lái)者的獲批，前者的市場(chǎng)空間將遭到擠壓。

       目前地舒單抗在國際上已被廣泛用于前列腺癌、乳腺癌、肺癌等實(shí)體瘤骨轉移的治療。RANKL抑制劑地舒單抗骨靶向治療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，期待未來(lái)有更多的生物類(lèi)似藥可供選擇，使更多腫瘤骨轉移患者從中獲益。

       參考資料：

       1.YAVAS O, et al. Tumori，2007，93(6): 580-58.

       2.Maurizi A, Rucci N. The Osteoclast in Bone Metastasis: Player and Target. Cancers (Basel). 2018 Jun 27;10(7):218.

       3.謝曉娟, 佟仲生. 乳腺癌骨轉移的內科治療[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志, 2015.

       4.Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：A randomized，double-blind study［J］. J Clin Oncol，2010，28（35）：5132-5139.

       5.Yee AJ, Raje NS. Denosumab for the treatment of bone disease in solid tumors and multiple myeloma. Future Oncol. 2018 Feb;14(3):195-203.

       專(zhuān)欄作者

       小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機制和用藥方案?，F以發(fā)現和傳播知識為謀生手段，學(xué)無(wú)止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。