近日，遼寧省藥品和醫用耗材集中采購網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于執行注射用恩美曲妥珠單抗等20個(gè)藥品主動(dòng)降價(jià)結果的通知》，羅氏對其HER-2 ADC藥物Kadcyla（赫賽萊，T-DM1）采取了主動(dòng)降價(jià)措施。

       目前T-DM1共上市兩個(gè)劑型規格，分別為160mg/瓶和100mg/瓶，根據此次公布的價(jià)格，160mg/瓶劑型由現行掛網(wǎng)價(jià)27632.04元降至13184.05元，100mg/瓶劑型由19282.00元降至9200.00元，兩款降幅均為52.3%，也是此次公布的20個(gè)產(chǎn)品中主動(dòng)降幅最 大的品種。

       2020 年 1 月21日，T-DM1在中國上市，用于接受了紫杉烷類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療，成為國內首 款獲批的HER2-ADC藥物，開(kāi)啟了中國抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）治療的新時(shí)代。

       01

       HER2-ADC簡(jiǎn)介

       ADC是一類(lèi)由單克隆抗體、細胞**藥物以及將兩者連接起來(lái)的鏈接子組成的新型靶向藥物，其利用抗體的靶向性將細胞**分子選擇性地輸送到腫瘤細胞，在發(fā)揮抗癌作用的同時(shí)，避免對健康細胞產(chǎn)生影響。抗體和靶點(diǎn)抗原的選擇是決定藥物適應證的關(guān)鍵。

       HER2即人表皮生長(cháng)因子受體2，其表達過(guò)量或高水平突變與癌癥的惡化程度相關(guān)。HER2高表達的腫瘤表現出較強的轉移能力和浸潤能力，對化療的敏感性較差，且易復發(fā)，目前在乳腺癌、胃腸道癌、尿路上皮癌和肺癌等實(shí)體瘤中均發(fā)現了HER2基因高表達的現象。

       HER2-ADC即靶向HER2的ADC藥物，目前全球共兩款HER2-ADC藥物獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla（T-DM1）和阿斯利康/第一三共的Enhertu（DS-8201），前者于2013年獲FDA批準上市，獲批的適應證包括HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌和HER2陽(yáng)性早期乳腺癌；后者于2019年12月獲FDA批準上市，適應證為HER2陽(yáng)性乳腺癌，2021年1月將適應證拓展至HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界腺癌。

       02

       Kadcyla（T-DM1）

       HER2-ADC藥物的“領(lǐng)航者

       T-DM1由曲妥珠單抗與DM1（美登素衍生物）通過(guò)穩定硫醚鏈接子偶聯(lián)而成，人源化的曲妥珠單抗是一種IgG1型抗體，它與細胞表面表達的HER2具有很高的親和性并且有效發(fā)揮人源化抗體抑制HER2過(guò)表達細胞生長(cháng)的能力。T-DM1保留了曲妥珠單抗作用，可以抑制HER2受體信號轉導，同時(shí)誘導抗體依賴(lài)細胞介導的細胞**作用（ADCC），抑制HER2過(guò)表達的人乳腺癌細胞中HER2胞外域的脫落。DM1能有效抑制微管蛋白聚合，進(jìn)而阻滯細胞有絲分裂，導致細胞凋亡。

       基于T-DM1獨特的結構設計和作用機制，不管是臨床前還是臨床研究，T-DM1都表現出較強的抗腫瘤活性。

       其關(guān)鍵Ⅲ期EMILIA臨床試驗共招募991例HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者隨機分配至T-DM1組和拉帕替尼+卡培他濱組，結果顯示，T-DM1組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）均較拉帕替尼+卡培他濱組延長(cháng)（mPFS：9.6個(gè)月vs 6.4個(gè)月，HR=0.65，P<0.001；mOS：30.9個(gè)月vs 25.1個(gè)月，HR=0.68，P<0.001），ORR也明顯提高（43.6% vs 30.8%，P<0.001），且3-4級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率更低。此外，TH3RESAⅢ期臨床研究納入602例HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者隨機分配至T-DM1組和醫師選擇治療方案組，結果顯示T-DM1組mPFS、mOS均優(yōu)于醫師選擇治療方案組（mPFS：6.2個(gè)月 vs 3.3個(gè)月，HR=0.528，P<0.0001；mOS：22.7個(gè)月 vs 15.8個(gè)月，HR=0.68，P=0.0007）。

       03

       Enhertu（DS-8201）

       精妙設計，療效更優(yōu)異

       DS-8201是一種新一代ADC，通過(guò)一種4肽鏈接子將曲妥珠單抗與一種新型拓撲異構酶I抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，并將藥物遞送至細胞內部。DXd活性是伊立替康（一種拓撲異構酶I抑制劑，適用于多瘤種的化療藥物）的10倍，相較于常用的抗微管類(lèi)藥物，更不容易耐藥，而且療效更好。

       在DS-8201與T-DM1的頭對頭二線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性乳腺癌III期臨床試驗（DESTINY-Breast03）中，中期分析顯示，DS-8201達到主要終點(diǎn)，無(wú)進(jìn)展生存期顯著(zhù)改善，關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期（OS）同樣有改善趨勢；安全性與先前一致。這表明DS-8201即將終結T-DM1在HER2陽(yáng)性乳腺癌治療中二線(xiàn)標準療法的角色，并有望改變乳腺癌治療格局。

       面對DS-8201的強悍療效，再加上從2020年1月T-DM1在國內獲批上市以來(lái)，由于售價(jià)高昂，其在國內的銷(xiāo)售情況并不樂(lè )觀(guān)，因此T-DM1要想在國內市場(chǎng)搶占更多份額，降價(jià)不失為明智之舉。

       04

       國內HER2-ADC研發(fā)情況

       根據Frost&Sullivan預測，我國HER2-ADC藥物的市場(chǎng)前景2024年有望達到32.81億元，2030年有望達到38.28億元。誘人的市場(chǎng)前景，使HER2-ADC成為各大藥企爭相布局的重要賽道。然而面對T-DM1的先發(fā)優(yōu)勢和DS-8201的強悍療效，國內哪些企業(yè)能夠在這場(chǎng)激烈的競爭中嶄露頭角？

       表1. 部分國內HER2-ADC研發(fā)企業(yè)，來(lái)源：根據公開(kāi)資料整理

       目前，國內HER2-ADC布局者較多，但創(chuàng )新不夠，大部分是T-DM1的me too產(chǎn)品，在細胞毒 藥物、偶聯(lián)方式、抗體選擇上并沒(méi)有大的改進(jìn)。不過(guò)還是有企業(yè)做出了差異化產(chǎn)品。

       榮昌生物——RC48

       榮昌生物是國內第一家開(kāi)發(fā)ADC藥物的創(chuàng )新藥企業(yè)，其自主研發(fā)的RC48（維迪西妥單抗）因其突破性的療效數據，成為我國第一款獲批上市的自主研發(fā)ADC藥物。

       維迪西妥單抗的抗體采用Disitamab，具有高度親和力，用藥劑量更低，副作用更小。小分子毒素采用MMAE，具有更高的膜通透性，**更高，可更好地阻斷微管蛋白聚合；采用可裂解鏈接子，可通過(guò)旁觀(guān)者效應實(shí)現相鄰腫瘤細胞的殺傷。

       2021年6月9日，維迪西妥單抗獲NMPA批準上市，適應證為至少接受過(guò)2種系統化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌患者。臨床試驗顯示，維迪西妥單抗三線(xiàn)治療胃癌ORR達24.4%，mPFS為4.1個(gè)月，mOS為7.9個(gè)月。此外，針對經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上系統化療的尿路上皮癌患者，維迪西妥單抗治療顯示出良好的療效和生存獲益，ORR達50%，OS達14.2個(gè)月，mPFS達5.1個(gè)月。

       維迪西妥單抗還布局了乳腺癌、尿路上皮癌、膽道癌、非小細胞肺癌等適應證。在適應證的選擇上，RC48可謂面面俱到，凡是與HER2這一靶點(diǎn)相關(guān)的適應證均嘗試突破。

       科倫藥業(yè)——A166

       另外，國內做出差異化的還有科倫藥業(yè)的A166，是一款非常有潛力的藥物。A166是科倫藥業(yè)研發(fā)的第三代靶向HER2的ADC藥物。2021美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )，A166 Ⅰ期臨床研究以?xún)H次于口頭報告的壁報討論形式被收錄，表明A166已經(jīng)引起國外腫瘤同行關(guān)注。

       A166的特別之處在于其通過(guò)蛋白酶可裂解鏈接子將新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制劑）定點(diǎn)偶聯(lián)至曲妥珠單抗。毒素分子(MMAF類(lèi)似物)具有膜通透性，靶細胞死亡后，MMAF類(lèi)似物在游離狀態(tài)，可進(jìn)入周?chē)哪[瘤細胞，發(fā)揮旁觀(guān)者效應。

       A166中國Ⅰ期臨床研究分為劑量遞增和劑量擴展兩個(gè)階段：

       劑量遞增階段，納入25例HER2表達的實(shí)體瘤患者(IHC ≥ 1+)；

       劑量擴展階段，納入32例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者(IHC 3+)，主要研究終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率(ORR)。

       在有效劑量4.8和6.0mg/kg中，36例療效可評估的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，ORR超過(guò)70%，遠高于T-DM1（ORR約40%），在經(jīng)多線(xiàn)治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中表現出具有臨床意義的抗腫瘤活性，同時(shí)可能由于旁觀(guān)者效應，在HER2低表達患者中也顯示出初步療效；在4.8 mg/kg劑量組中，1例患者接受A166治療已超過(guò)19個(gè)月。

       A166的安全性也非常好，劑量遞增階段未觀(guān)察到劑量限制性**（DLT）。A166抗體與毒素分子在血液中結合穩定，整體安全性良好可控，血液學(xué)**和胃腸道**的發(fā)生率和嚴重程度均較低，主要不良反應是眼部不良事件和外周神經(jīng)病變，眼部不良事件發(fā)生早，在經(jīng)過(guò)預處理對癥治療后均可恢復。從療效和安全性數據綜合來(lái)看，A166是一款非常有前景的藥物。

       A166的研發(fā)在國內外均取得了進(jìn)展，受到關(guān)注。A166在中美兩國同步研發(fā)，在美國已拿到胃癌孤兒藥資格。

       05

       小結

       ADC是一種平臺型產(chǎn)品，技術(shù)壁壘高，發(fā)展潛力大，作為現在創(chuàng )新藥領(lǐng)域最火熱的分支之一，吸引各大藥企紛紛進(jìn)場(chǎng)。整體來(lái)看，國內ADC藥物發(fā)展相較于國外在適應證和ADC結構設計等方面，均存在進(jìn)一步的提升空間。對于國內ADC藥物研發(fā)，企業(yè)應該不斷優(yōu)化技術(shù)，從細胞毒 藥物的優(yōu)化、偶聯(lián)方式的優(yōu)化等角度著(zhù)手提升產(chǎn)品的品質(zhì)。還要與時(shí)間賽跑，提升研發(fā)速度，此外更要注重差異化創(chuàng )新，避免適應證扎堆。

       目前羅氏已率先挑起價(jià)格戰，DS-8201憑借優(yōu)異的臨床數據，一旦在國內上市，或重塑市場(chǎng)的競爭格局，總之留給國內企業(yè)的時(shí)間不多了。最終誰(shuí)能在這場(chǎng)沒(méi)有硝煙的戰爭中脫穎而出，我們拭目以待。

       參考資料：

       1.Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783?1791.

       2.Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al. TH3RESA study collaborators. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):689-99.

       3.Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):743-754.

       專(zhuān)欄作者

       小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機制和用藥方案?，F以發(fā)現和傳播知識為謀生手段，學(xué)無(wú)止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。