蛋白酶體抑制劑，是多發(fā)性骨髓瘤的主力藥物，而多發(fā)性骨髓瘤是血液瘤中的重點(diǎn)瘤種。所以，蛋白酶體抑制劑的臨床優(yōu)勢和市場(chǎng)價(jià)值一直是本領(lǐng)域人員的重點(diǎn)關(guān)注方向。

       然而，經(jīng)過(guò)了幾十年的開(kāi)發(fā)，蛋白酶體抑制劑市場(chǎng)是否已飽和？是否還有必要繼續推新？請看本稿件。

       01

       蛋白酶體抑制劑-市場(chǎng)表現

       首 個(gè)上市的蛋白酶體抑制劑，硼替佐米，是由千年制藥發(fā)現，后與強生公司共同商業(yè)化，成長(cháng)為重磅炸 彈級別藥物。

       2003年上市，2008年全球年銷(xiāo)即超過(guò)10億美元，2012年超過(guò)20億美元，持續7年全球年銷(xiāo)＞20億美元；峰值出現于2016年，全球年銷(xiāo)為27.31億美元；近年隨著(zhù)后續新藥的相繼上市及其他市場(chǎng)沖擊因素，銷(xiāo)售逐漸下滑，但直至2020年，仍是年銷(xiāo)可以達到14.19億美元的重磅品種。

圖1.1 2015-2020/硼替佐米全球銷(xiāo)售額

       進(jìn)一步統計近些年來(lái)已上市的3個(gè)蛋白酶體抑制劑的銷(xiāo)售額狀態(tài)，如2015-2020年，市場(chǎng)總額均在32-38億美元之間。（PS：硼替佐米市場(chǎng)走勢向下，卡非佐米&伊沙佐米走勢向上。）

圖1.2 2015-2020/蛋白酶體抑制劑全球銷(xiāo)售統計

       02

       經(jīng)典的3個(gè)佐米藥物介紹

       如上所述，當下藥物市場(chǎng)的3個(gè)蛋白酶體抑制劑為硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米，現將3個(gè)藥物的基本信息介紹如下。

       NO1 硼替佐米（Bortezomib）

       研發(fā)公司為千年制藥，FDA批準時(shí)間為2003年，EMA批準時(shí)間為2004年，PMDA批準時(shí)間為2006年，與強生公司共同進(jìn)行市場(chǎng)銷(xiāo)售。

       當前已獲批的適應癥：

       用于治療先前至少接受過(guò)一種治療方案的復發(fā)性或難治性套細胞淋巴瘤；

       與環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、多柔比星、潑尼松聯(lián)用于先前未接受過(guò)治療的且不適合接受造血干細胞移植的套細胞淋巴瘤；

       單用于治療先前至少接受過(guò)一種治療方案的復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤；

       與美法侖和潑尼松聯(lián)用（MP方案）于先前未接受過(guò)治療的且不適合大劑量化療和骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤。

       劑型方面，為靜脈或皮下注射劑，每瓶含有3.5mg硼替佐米；推薦劑量為1.3mg/m2，在3至5秒內靜脈注射或皮下注射給藥。

       NO2 卡非佐米（carfilzomib）

       研發(fā)公司為奧尼克斯制藥（Onyx），后歸屬于安進(jìn)；FDA批準時(shí)間為2012年，EMA批準時(shí)間為2015年；適用于此前接受過(guò)至少兩個(gè)優(yōu)先療法證實(shí)疾病尚在發(fā)展或最近一次治療完成的60天內的患者的多發(fā)性骨髓瘤的治療。（PS：不可逆蛋白酶體抑制劑。）

       劑型為注射用凍干粉針劑，每瓶含有60mg卡非佐米。推薦劑量為在療程1中，劑量為每日20mg/m2；如果耐受性增加，則在第2療程和隨后的療程中，劑量增至每日27mg/m2。

       NO3 依沙佐米（Ixazomib）

       研發(fā)公司為Millennium制藥，后歸屬于武田制藥；FDA批準上市時(shí)間為2015年，與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)用治療已接受過(guò)至少一種既往治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者，是首 個(gè)獲得FDA批準的口服硼酸類(lèi)蛋白酶體抑制劑。（PS：前藥，可逆性蛋白酶體抑制劑。）

       劑型為淺粉色膠囊（2.3mg）、淺灰色膠囊（3mg）或淺橙色（4mg）膠囊；推薦起始劑量，在28天治療周期的第1、8和15天，每周1次，每次口服給藥4mg。

       03

       國內“佐米”藥物的注冊申報

       硼替佐米，國內對于該品種的注冊申報，自2003年至2022年，從未停止。受理號＞160，申報數量最多發(fā)生于2018年，申報企業(yè)＞50家，最初對該品種的注冊申報，除開(kāi)發(fā)公司西安楊森制藥外，國內藥企主要以傳統的3+6來(lái)進(jìn)行申報，相關(guān)企業(yè)相對靠前的有連云港宏創(chuàng )藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、山東新時(shí)代藥業(yè)、石藥中奇制藥、連云港潤眾、齊魯制藥、正大天晴、江蘇奧賽康、南京先聲東元制藥等。（PS：已有多個(gè)企業(yè)的品種獲得批產(chǎn)。）

       卡非佐米，國內對于該品種的注冊申報，最早的注冊申報時(shí)間為2013年，最初的注冊申報公司為杭州泰格醫藥、安進(jìn)生物，當前已批準進(jìn)口；后國內藥企主要有石藥中奇、正大天晴、江蘇豪森、百濟神州、揚子江藥業(yè)等；當前大都已獲批臨床。

       伊沙佐米，國內對于該品種的注冊申報，最早的注冊申報時(shí)間為2013年，最初的注冊申報公司為Millennium Pharmaceuticals、武田制藥；國內當前尚無(wú)企業(yè)對該品種進(jìn)行仿制。

       04

       蛋白酶體抑制劑的新藥在研情況

       雖然，上述的3個(gè)蛋白酶體抑制劑已經(jīng)成為當前該領(lǐng)域的主力品種，但無(wú)論是在硼替佐米發(fā)現與開(kāi)發(fā)的早期，或是競品卡非佐米的誕生，再或是口服伊沙佐米的出現，再再或是當前蛋白酶體抑制劑的在研，這個(gè)靶點(diǎn)的探索，的確沒(méi)有停止過(guò)。

       由三個(gè)上市藥物，不難看出，蛋白酶體抑制劑的潛在結構是肽，當然，這非常符合蛋白酶體抑制劑作用機制的特點(diǎn)。所以，在早期一直延伸至今，肽類(lèi)/擬肽類(lèi)藥物都是蛋白酶體抑制劑的重要選擇結構類(lèi)型，一些主要的開(kāi)發(fā)結構如下圖所示：

圖4.1 一些早期開(kāi)發(fā)的蛋白酶體抑制劑結構（含硼替佐米）

       過(guò)程中，天然產(chǎn)物也被拿來(lái)進(jìn)行了蛋白酶體抑制劑方向的開(kāi)發(fā)，一些代表結構如下圖所示：

圖4.2 天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)為蛋白酶體抑制劑

       再之后，不得不說(shuō)的3個(gè)蛋白酶體抑制劑為Oprozomib、Delanzomib、Marizomib，是臨床進(jìn)展相對而言最為靠前的蛋白酶體抑制劑，且從代號/名字可以看出，均是以“佐米”進(jìn)行命名。

圖4.3 臨床進(jìn)展較多的3個(gè)佐米藥物

       05

       是否還有必要繼續開(kāi)發(fā)蛋白酶體抑制劑？

       繼續開(kāi)發(fā)的理由有哪些？藥效、耐藥、不良反應、依從性？按照監管部門(mén)頒布的《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，繼續開(kāi)發(fā)的第一理由，當為真正的臨床價(jià)值。

       那么，真正的臨床價(jià)值到底是什么？科研人員亦或是醫生定義的臨床價(jià)值是否為真正的臨床價(jià)值？具體回到蛋白酶體抑制劑，其對應的臨床適應癥主要是多發(fā)性骨髓瘤，那多發(fā)性骨髓瘤真正需要的具有臨床價(jià)值的藥物是什么？

       首先，對于多發(fā)性骨髓瘤這個(gè)癌種，已有大量的藥物和大量的治療方案應用于臨床。比如，我們熟知的MM重點(diǎn)藥物除上述的蛋白酶體抑制劑外，還有免疫調節劑來(lái)那度胺、沙利度胺，激素類(lèi)藥物地塞米松、潑尼松，抗體類(lèi)的達雷妥尤單抗，以及聯(lián)合使用的阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑等。所以說(shuō)，在藥物種類(lèi)方面，多發(fā)性骨髓瘤有著(zhù)龐大的治療藥物數量和治療方案。當然，蛋白酶體抑制劑是非常重要的一類(lèi)。

       那么，蛋白酶體抑制劑如何能創(chuàng )造真正的臨床價(jià)值，自然要從當前藥物的真正臨床缺陷來(lái)出發(fā)。比如，硼替佐米為注射劑型，安全窗窄、療程長(cháng)，療程多，不同療程給藥頻率不同，須聯(lián)合用藥，存在一定的血液學(xué)**、一定的心臟毒、一定的神經(jīng)痛、一定的肝損傷，感染和侵染，以及一定的DDI問(wèn)題等。

       當然，上述問(wèn)題在卡非佐米和伊沙佐米方面，得到了部分的提升，一定程度上說(shuō)，解決了部分臨床需求，存在一定的臨床價(jià)值。所以說(shuō)，如若繼續推新，須正確的理解現有藥物的真正缺陷，并根據這些缺陷找到其存在的真正原因，并將此前置到早期的設計開(kāi)發(fā)當中，才有可能為最終產(chǎn)生真正的臨床價(jià)值打好基礎鋪好路。而這一點(diǎn)，不僅僅是針對筆者最近關(guān)注的蛋白酶體抑制劑，更多是針對國內當下新藥開(kāi)發(fā)環(huán)境的一種建議和反思！

       參考來(lái)源：

       1.Proteasome inhibitors: from research tools to drug candidates. Chemistry & Biology 8(2001) 739-758.

       2.Next-generation proteasome inhibitors for cancer therapy, Translational Research (2018), https://doi.org/10.1016/j.trsl.2018.03.002.

       3.Pharmacology differences among proteasome inhibitors: Implications for their use in clinical practice. Pharmacological Research 167(2021) 105537.doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105537

       4.Proteasome inhibitors in cancer therapy. NATUREREVIEWS|CLINICALONCOLOGY. doi:10.1038/nrclinonc.2016.206

       5.藥智數據

       6.Cortellis數據

       7.CDE官網(wǎng)