創(chuàng )新藥

       創(chuàng )新藥物是指具有自主知識產(chǎn)權的藥物。相對于仿制藥，創(chuàng )新藥強調化學(xué)結構新穎或新的治療用途，在以前的研究文獻或專(zhuān)利中，均未見(jiàn)報道過(guò)。隨著(zhù)我國知識產(chǎn)權現狀的逐步改善，創(chuàng )新藥物的研究將給企業(yè)帶來(lái)高額的收益，但是在獲得高額收益的同時(shí)也必須承擔相應程度的風(fēng)險。

       從新藥立項到到最終上市，需要8-10年的時(shí)間，新藥藥學(xué)研究經(jīng)歷了一個(gè)從發(fā)現到認知再到確認的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中安全性和有效性始終是篩選和淘汰候選藥物的“絕 對標準”。

       一個(gè)創(chuàng )新藥從研發(fā)到上市除了要有強大的資金、技術(shù)支持外還需要花費大量的時(shí)間，在這期間如果任何一個(gè)環(huán)節出現了問(wèn)題，那么所有的努力都可能付之東流，所以很多公司承擔不起這樣的風(fēng)險而更傾向于做仿制藥。

       那么創(chuàng )新藥研發(fā)到底是怎樣的一個(gè)研發(fā)流程呢？下面我們來(lái)看個(gè)大致的研發(fā)流程示意圖。

       創(chuàng )新藥研發(fā)流程示意圖

       看完上面的研發(fā)流程示意圖相信大家已經(jīng)對新藥研發(fā)的流程有了大體的了解，下面我們來(lái)深度剖析每個(gè)流程。

       01

       藥物發(fā)現及前期研究

       藥物的發(fā)現前研究換句話(huà)來(lái)說(shuō)可能要更好理解一點(diǎn)，那就是藥物發(fā)現的主要途徑有哪些？其實(shí)是有九個(gè)途徑，在這里我們只做簡(jiǎn)單陳述，不做過(guò)多的探討。

       新藥發(fā)現的主要途徑如下：

       隨機發(fā)現（偶然發(fā)現），比如：青霉素、普萘洛爾；

       從天然化合物的活性成分中獲得，比如：青蒿素、紫杉醇；

       以現有突破性藥物作為先導；

       以體內內源型活性物質(zhì)作為先導化合物；

       從藥物代謝產(chǎn)物中尋找；

       從藥物合成中間體中發(fā)現，（中間體與目標化合物存在結構上的相似性，經(jīng)過(guò)篩選也可以成為先導化合物）；

       老藥新用：許多藥物在臨床應用過(guò)程中表現出對某些疾病的非預期性作用，從而發(fā)現了新的適應癥；

       組合化學(xué)和高通量篩選；

       基于生物大分子結構設計而得。

       在這里有一點(diǎn)我們必須要清楚：可以先發(fā)現藥物然后再確定藥物的作用靶標，也可以先確定藥物的作用靶標，再找到一個(gè)對該靶標有作用的化合物。這個(gè)化合物可以是天然產(chǎn)物，也可以是根據靶標的空間結構來(lái)通過(guò)計算機模擬設計之后合成，還可以是根據以前其他項目的研究發(fā)現或文獻報道。當藥物和藥物的作用靶標確定之后我們就來(lái)到了臨床前研究。

       02

       臨床前研究

       新藥開(kāi)發(fā)第一階段的目標就是要完成臨床前的毒理學(xué)研究，這就需要研發(fā)工作者以最快的速度提供第一批原料藥。在這時(shí)候我們應該注意：假如原料藥是合成的小分子或者生物大分子，那么原料藥合成的工藝路線(xiàn)不是一步到位的，在最前期只要原料藥的藥化路線(xiàn)能滿(mǎn)足毒理批量的要求工藝研發(fā)部門(mén)就可以采用。隨著(zhù)項目的推進(jìn)，工藝研發(fā)部門(mén)會(huì )設計出一個(gè)更加完 美的合成路線(xiàn)來(lái)滿(mǎn)足Ⅰ-Ⅲ期臨床用藥和商業(yè)化的需求。

       同理，制劑部門(mén)首先也會(huì )以最簡(jiǎn)單的給藥形式完成毒理研究，然后不斷優(yōu)化處方工藝設計，盡快地將項目推向臨床Ⅰ期。（在這期間需要做大量的制劑和分析實(shí)驗，來(lái)篩選出合理的處方、工藝，這個(gè)研究過(guò)程具有不確定性并且是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程）于此期間還需要進(jìn)行藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性藥理、毒理研究。

       前面的這些內容都統稱(chēng)為臨床前研究，是藥物開(kāi)發(fā)的第一階段。臨床前各個(gè)實(shí)驗是一個(gè)相互包容、相互協(xié)調的關(guān)系而不是嚴格地按照上面的順序來(lái)的。當上面的工作完成之后就到了臨床研究。

       03

       新藥臨床研究申請（IND）

       當一個(gè)藥物通過(guò)了臨床前實(shí)驗后，企業(yè)需要向藥監局部門(mén)（C）FDA提交新藥臨床試驗申請（IND），以便可以將藥物應用于人體實(shí)驗。新藥臨床實(shí)驗申請（IND）其實(shí)是一個(gè)非常繁瑣的過(guò)程，需要做大量的準備工作，下面我們根據老師們的申報經(jīng)驗總結出了以下流程，供大家了解。

       新藥臨床實(shí)驗（IND）的申報流程：

       1 藥物開(kāi)發(fā)

       從藥物發(fā)現和篩選開(kāi)始，研發(fā)工作者開(kāi)展了一系列的合成工藝、制劑工藝、質(zhì)量研究等前期工作，并且還需要開(kāi)展一系列的初步證明后，方可申請臨床試驗。

       2 Pre-IND會(huì )議

       向FDA申報IND，首先，企業(yè)需要有在美辦事處或者尋找合適的美國代理人，負責與FDA的溝通聯(lián)絡(luò )。FDA建立了多種有效地和企業(yè)溝通的機制，比如各種與企業(yè)的正式會(huì )議，如Pre-IND會(huì )議、二期臨床結束后的會(huì )議，主要是對于藥物開(kāi)發(fā)方面的建議、闡述清楚FDA的要求，減少走彎路、走錯路的可能性，提高申報成功率。

       在申報IND之前，企業(yè)要準備一個(gè)Pre-IND，預先告知FDA藥物的基本信息、初步研究計劃等，通常包括藥物的研究現狀、初步的研究計劃、臨床前毒理藥理、CMC、臨床試驗方案大綱的綜述資料。最重要的內容是企業(yè)擬在Pre-IND會(huì )議上與FDA討論的問(wèn)題。準備問(wèn)什么樣的問(wèn)題其實(shí)才是整個(gè)Pre-IND階段的最重要的一項工作。

       一般說(shuō)來(lái)，企業(yè)需在計劃和FDA開(kāi)會(huì )前 60 天左右，向 FDA 提出會(huì )議申請。FDA 在收到會(huì )議申請后，一般在14天左右的時(shí)候安排會(huì )議。Pre-IND簡(jiǎn)報資料一般在會(huì )議前 4 周左右遞交）。FDA 通常會(huì )回復對擬討論問(wèn)題的初步意見(jiàn)，企業(yè)可以了解到 FDA 對問(wèn)題的初步看法，一般情況下企業(yè)通常只有一次與FDA開(kāi)Pre-IND的機會(huì )，此會(huì )議的重要程度可想而知。

       如何基于藥品的研發(fā)現狀和開(kāi)發(fā)計劃正確地提問(wèn)，如何與FDA開(kāi)展有力的商談，和怎樣可以最 大限度地為企業(yè)爭取利益，獲得有價(jià)值的FDA指導意見(jiàn)，這是考驗注冊團隊專(zhuān)業(yè)性的重要標準。一般在Pre-IND結束后數個(gè)工作日，FDA 會(huì )提供正式的Pre-IND會(huì )議紀要，記錄和申報者對于問(wèn)題的探討結果和意見(jiàn)。申報者也可以在會(huì )后提供自己的會(huì )議記錄給FDA，表達一下自己對討論情況的理解，避免雙方在理解上出現誤差，產(chǎn)生不必要的麻煩。

       3 IND申報文件包

       根據Pre-IND會(huì )議與FDA的討論結果，申報者進(jìn)行IND申報文件包的編寫(xiě)。

       4 IND審評

       審評工作從FDA收到IND申報文件包開(kāi)始，FDA應在30天內完成審評。審評結果一般包括三種情況：允許開(kāi)始臨床、部分臨床限制以及臨床限制。

 04 

臨床研究

       創(chuàng )新藥的臨床試驗是什么呢？其實(shí)，創(chuàng )新藥臨床試驗分為I、II、III、IV期，其目的是在質(zhì)量可控的基礎上，逐步確認并驗證新藥的安全性和有效性。下面我們來(lái)主要講講，新藥臨床實(shí)驗是要做些什么。

       1 I期臨床試驗

       I期臨床試驗是藥物首次應用于人體的研究，其的主要目的是研究人體對藥物的耐受程度，并通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內的吸收、分布、消除的規律，為制定給藥方案提供數據支持，以便進(jìn)行下一步的試驗研究。

       受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也可能選擇病人作為受試對象。一般受試例數為20-30例。

       2 II期臨床試驗

       本期臨床研究重點(diǎn)在于藥物的安全性和有效性?？梢詰冒参縿┳鳛閷φ账幬飳π滤幍寞熜нM(jìn)行評價(jià)，在此過(guò)程中疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程對藥物療效的影響進(jìn)行研究；確定III期臨床試驗的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料。

       本期實(shí)驗的受試對象為病人，受試例數為≥100。

       3 III期臨床試驗

       本期實(shí)驗增加了患者接觸試驗藥物的機會(huì )。一方面要增加受試者的人數，另一方面需要增加受試者用藥的時(shí)間；對不同的患者人群確定理想的用藥劑量方案，進(jìn)一步驗證藥品的有效性和安全性。

       本期實(shí)驗的受試對象為病人，受試例數為≥300。

       藥物進(jìn)入III期臨床試驗后，生產(chǎn)中用到的所有物料，原料藥和制劑的生產(chǎn)工藝基本已經(jīng)完全確定，一般情況下不會(huì )再更改。若其與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如劑型、處方、工藝、規格等發(fā)生了改變，這是可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量特性的重大變更，應說(shuō)明具體變更內容、變更原因，并注意評估風(fēng)險，視風(fēng)險程度對變更前后樣品開(kāi)展適當的體外體內橋接研究。

       4 IV期臨床試驗

       Ⅳ期臨床試驗是在新藥上市后的實(shí)際應用過(guò)程中加強監測，在更廣泛、更長(cháng)期的實(shí)際應用中繼續考察療效及不良反應?？刹捎枚嘈问降呐R床應用和研究。

       Ⅳ期臨床試驗應在多家醫院進(jìn)行，觀(guān)察例數通常不少于2000例。

       本期試驗應注意考察不良反應、禁忌癥、長(cháng)期療效和使用時(shí)的注意事項，以便及時(shí)發(fā)現可能有的遠期副作用，并評估遠期療效。此外，還應進(jìn)一步考察對患者的經(jīng)濟與生活質(zhì)量的影響。

       05

       新藥申請

       創(chuàng )新藥物完成臨床前三期的研究后，研究人員分析所有資料和數據，藥物的安全性和有效性得到了證明，企業(yè)就可以向藥監部門(mén)（C）FDA提交新藥申請。

       06

       上市銷(xiāo)售

       新藥批準上市不是研究的結束，只是另一個(gè)開(kāi)始，上面已經(jīng)說(shuō)過(guò)藥物上市之后的研究是屬于臨床Ⅳ期的研究，這一階段需要對其療效和不良反應繼續進(jìn)行檢測，藥監部門(mén)要求根據這一階段的檢測結果來(lái)修改藥物使用說(shuō)明書(shū)。

       這一階段還需要研究藥物的配伍使用情況、藥物使用禁忌。若批準上市的藥物在這一階段發(fā)現嚴重的不良反應，此藥物還會(huì )面臨可能被下架的風(fēng)險。在此期間新藥持有企業(yè)還必須定期向呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。

       07

       小結

       總之，新藥研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險、高投入，同時(shí)也是個(gè)高回報的行業(yè)。新藥研發(fā)周期長(cháng)，需要多學(xué)科、多專(zhuān)業(yè)的密切配合與協(xié)調。

       我國近年來(lái)高度重視醫藥創(chuàng )新，《國家創(chuàng )新驅動(dòng)發(fā)展戰略綱要》 、《“十三五”國家科技創(chuàng )新規劃》 、《醫藥工業(yè)發(fā)展規劃指南》等規劃指南均提出有關(guān)創(chuàng )新藥發(fā)展的目標，并且設立了專(zhuān)項基金以推動(dòng)新藥研發(fā)。自2015年以來(lái)，創(chuàng )新藥物的政策環(huán)境不斷優(yōu)化，創(chuàng )新活力不斷釋放。在這種背景下，對企業(yè)投資策劃和監管機構鼓勵創(chuàng )新都具有重要意義。

       最后，祝愿我國的新藥研發(fā)行業(yè)，像偉大的中華民族一樣，迅速崛起、蓬勃發(fā)展。

       參考資料：

       [1]王建英. 美國藥品申報與法規管理[M]. 中國醫藥科技出版社, 2005.

       [2]周霞, 金鑫, 陳劍,等. 探究我國化學(xué)新藥臨床試驗注冊申請流程[J]. 中國處方藥, 2021, 19(10):3.

       [3]何翔, 孫巍. 新藥研發(fā)及藥品注冊流程分析[J]. 民營(yíng)科技, 2010(7):1.