藥物需要一定的親水性，又需要其具有一定的親脂性，即兩親性有利于吸收。藥物親水性或親脂性的過(guò)高或過(guò)低都對藥效產(chǎn)生不利的影響。這種性質(zhì)常用脂水分配系數表示，也稱(chēng)為油水分配系數，其值越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。

       本文將從脂水分配系數定義、計算脂水分配系數的方法、脂水分配系數的影響因素、脂水分配系數對藥物開(kāi)發(fā)的影響和小結五個(gè)部分分享脂水分配系數與藥物活性“脈脈相通”。

       脂水分配系數的定義

       有機化合物的脂水分配系數通常是指化合物在正辛醇和水兩相間的分配系數，以其對數來(lái)表示，記為logP ：

       其中Coct和Cw分別為化合物在正辛醇和水兩相間達到平衡時(shí)的濃度。通常P 給出的是中性化合物在兩相間的分配系數。

       對于可電離的化合物，則使用分配率D來(lái)表示溶質(zhì)在兩相間總的分配系數。例如，對于可電離的溶質(zhì)HA可有：

       其中[HA]、[A-]分別代表溶質(zhì)的中性狀態(tài)和離子狀態(tài)的濃度。D 是與溶質(zhì)的酸堿解離常數pKa以及溶液的pH值相關(guān)的參數。因此，表示LogD 的時(shí)候常常有pH值作為后綴，比如LogDpH7.4。

       計算脂水分配系數的方法

       測定化合物logP 常用的方法有搖瓶法、反相高效液相色譜法和軟件預測等。因此logP可以通過(guò)實(shí)驗或者軟件預測方法得到。但實(shí)驗法需要得到純度較高的物質(zhì)，并且耗時(shí)長(cháng)、花費較大。軟件預測方法得到的數據雖然精度略差，但具有速度快、不需要獲得物質(zhì)、成本低等眾多優(yōu)點(diǎn)，受到很多研究者的歡迎。

       1 搖瓶法

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，搖瓶法是搖動(dòng)一個(gè)裝有兩種互不相溶溶劑和一種溶質(zhì)的燒瓶，待達到平衡后，分析溶質(zhì)在其中一相或兩相中的濃度，從而計算logP。

       2013年，天津藥物研究院米楠等[1]以正辛醇-磷酸鹽緩沖液作為分散系統，搖瓶法作為測定方法，采用紫外-可見(jiàn)分光光度法進(jìn)行測定。通過(guò)阿齊沙坦分配平衡后在油相（正辛醇）和水相的濃度比，計算油水分配系數。

       在正辛醇-磷酸鹽緩沖液體系中，pH＝3.0時(shí)阿齊沙坦的油水分配系數為3.78，pH＝7.0時(shí)阿齊沙坦的油水分配系數為-0.30。

       2 反相高效液相色譜法

       反相高效液相色譜法被廣泛的用來(lái)進(jìn)行化合物或藥物logP 的間接測定。這種方法是基于化合物的保留性質(zhì)與分配系統的相關(guān)性模型。然后，根據化合物在分離體系中的保留性質(zhì)可以計算其logP 。

       表1. 21種標樣化合物的HPLC分析結果[3]

       反相高效液相色譜法具有操作簡(jiǎn)單、快速、費用低、重復性好的優(yōu)點(diǎn)，是一種很好的間接測定方法，但該法選取不同的標樣化合物對實(shí)驗結果的影響較大[2]。宋斌等人[3]應用反相高效液相色譜法測定了幾種酚類(lèi)化合物的正辛醇/水分配系數(Kow)，建立了容量因子(k')與Kow的關(guān)系方程，考察了標樣化合物結構對測定結果的影響。

       如表1所示，實(shí)驗結果表明，反相高效液相色譜法是一種有效測定物質(zhì)Kow的方法，且標樣化合物的結構對測定結果有較大影響。

       3 軟件預測

       軟件預測的軟件和網(wǎng)站有很多，比如虛擬化學(xué)實(shí)驗室網(wǎng)站提供的10種常用分配系數（正辛醇/水）預測軟件（ALOGPs、AC logP、AB/LogP、COSMOFraq、miLogP、ALOGP、MLOGP、KOWWIN、XLOGP 2、XLOGP 3）[4,5]。但化學(xué)工作者經(jīng)常使用ChemBioDraw Ultra進(jìn)行初步的clogP 預測[6,7]，如圖1用該方法對阿齊沙坦進(jìn)行logP 預測。這是因為化學(xué)工作者基本都會(huì )安裝ChemBioDraw Ultra（一款專(zhuān)業(yè)可靠的化學(xué)分子結構及化學(xué)圖形繪制工具），使用較為方便。

       圖1. 采用ChemBioDrawUltra對阿齊沙坦的logP 進(jìn)行預測

       脂水分配系數的影響因素

       藥物分子結構的改變，當分子中官能團形成氫鍵的能力和官能團的離子化程度較大時(shí)，藥物的水溶性會(huì )增大。如氨基、羥基、硝基、磺酸基等。

       相反若藥物結構中含有較大的烴基、鹵素原子、脂環(huán)等非極性結構，導致藥物的脂溶性增大。

       足夠的親水性能夠保證藥物分子溶于水相，適宜的親脂性保障藥物對細胞膜的滲透性。因此，在藥物化學(xué)設計藥物時(shí)要充分考慮官能團對脂水分配系數的影響[8]。

       脂水分配系數對藥物開(kāi)發(fā)的影響

       如流程圖所示，不同藥物對脂水分配系數要求不同。

       如表2所示，作用于中樞神經(jīng)系統的藥物，需要通過(guò)血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數。作用于局部，不需要透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同，但是在穿透局部的神經(jīng)組織細胞膜時(shí)須有一定的脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥物在局部濃度高。

       表2. LogD值及其對藥物開(kāi)發(fā)的影響[9]

       脂水分配系數小結

       對于藥物化學(xué)研究而言，脂水分配系數是十分重要的物理化學(xué)性質(zhì)。它們用于研究有機化合物在生物體內的行為，在許多生物過(guò)程及物理化學(xué)過(guò)程中都是重要的參數。

       藥物只有能夠在生物體內自由傳輸，順利通過(guò)生物膜直至抵達病灶，才能起到治療疾病的作用。因此，有機化合物的一些基本性質(zhì)，例如吸收、分布、代謝、排泄等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及**，與其最終是否能夠成藥至關(guān)重要。人體約70%由水組成，血漿中水的含量更是高達90%以上。這表明了藥物在人體中的運輸過(guò)程與藥物的水溶解度密切相關(guān)。生物膜的脂質(zhì)雙分子層具有疏水性，因此藥物通過(guò)各種生物膜的過(guò)程可以視作是在水和疏水介質(zhì)之間的再分配，所以這種過(guò)程與其脂水分配系數密切相關(guān)[8]。

       如果有機化合物的水溶性不佳，影響了其在體內的吸收過(guò)程，則其成藥性一般也比較差。較低的溶解度也可能會(huì )對給藥模式產(chǎn)生很大的影響?？偟膩?lái)說(shuō)，在藥物研發(fā)前期中對于脂水分配系數與溶解度數據的預測對化合物最終是否可以成藥具有很大的影響。

       參考文獻

       [1]米楠,蘇慕君,臧可昕.阿齊沙坦油水分配系數的測定[J].藥物評價(jià)研究,2013, 36(06):452-454.

       [2]梁超,喬俊琴,韓藝源,等.膽固醇基鍵合相-反相高效液相色譜法測定正辛醇/水分配系數[J].色譜,2016, 34(12):1240-1248.

       [3]宋斌,張宏哲.反相高效液相色譜法測定酚類(lèi)化合物的正辛醇/水分配系數[J].山東化工,2011, 40(03):67-71.

       [4]商照聰,賀少鵬.有機污染物分配系數(正辛醇/水)預測軟件比較研究[J].科技導報,2012, 30(19):63-69.

       [5]STéENE J L, NYBERG N, LEHEL S, et al. Development of a simple proton nuclearmagnetic resonance-based procedure to estimate the approximate distributioncoefficient at physiological pH (logD7.4): Evaluation and comparison toexisting practices[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017,27(2):319-322.

       [6]SAKAIT, NODA N, FUJIMOTO C, et al. Ion-Pair Extraction of Quaternary Ammoniums UsingTetracyanocyclopentadienides and Synthetic Application for ComplexAmmoniums[J]. Org Lett, 2019, 21(9):3081-3085.

       [7]VRAKAC, NICS L, WAGNER K-H, et al. LogP, a yesterday's value?[J]. Nuclear Medicineand Biology, 2017, 50:1-10.

       [8]王艷玲,李婕,王任小.有機化合物脂水分配系數和溶解度的計算方法[J].物理化學(xué)學(xué)報,2010, 26(07):1742-1754.

       [9]COMERJ E A. High-throughput Measurement of log D and pKa[J],2003 :https://doi.org/ 10.1002/ 3527601473.ch2.