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       腫瘤治療方式

       手術(shù)、放療和化療是癌癥治療的三大基石，免疫療法掀起了癌癥治療的一場(chǎng)革命，這種療法能持久清除殘留在體內的少量的、播散的腫瘤細胞且能提高機體因放、化療而受損的免疫功能，與常規三大療法聯(lián)合應用顯示出互補的優(yōu)勢。

       經(jīng)過(guò)大量臨床實(shí)踐，免疫治療在多種腫瘤治療中展示了其良好的應用前景，可以提高治療效果，延長(cháng)病患生存時(shí)間，改善腫瘤患者的生活狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，有望達到長(cháng)期帶瘤生存或徹底治愈腫瘤的目標。

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       腫瘤的免疫治療分類(lèi)

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/L1)

       腫瘤**（provenge，cimavax）

       過(guò)繼性免疫細胞治療（CAR-T）：通過(guò)采集人體自身免疫細胞，經(jīng)過(guò)體外培養，使其數量擴增成千倍增多，或增加靶向性殺傷功能，然后再回輸到患者體內，從而來(lái)殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞。不直接用外力攻擊癌細胞，但它通過(guò)培養和處理患者體內的免疫細胞來(lái)攻擊和處理癌細胞，與傳統療法有很大的不同。使用自己的細胞沒(méi)有明顯副作用，它們也可以與三種主要治療方法相結合，協(xié)同治療，提高癌癥患者的生存率。

       非特異性免疫調節劑。

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       過(guò)繼細胞免疫治療的分類(lèi)

       正常情況下，我們的免疫系統能夠識別和消除已被感染或受損的細胞以及已癌變的細胞。這是因為我們體內被稱(chēng)為殺傷性T細胞的免疫細胞能夠識別癌細胞表面成為抗原的標記物。過(guò)繼性細胞免疫療法主要利用了這種天然能力，可以通過(guò)不同的方式進(jìn)行治療。

       1）非特異性療法：沒(méi)有明確的免疫細胞靶點(diǎn)，是從整體上提高人體免疫力而達到緩解腫瘤癥狀的非特異性療法，如NK細胞療法；

       2）特異性療法：具有明確的靶點(diǎn)和機制，能通過(guò)激活或者抑制明確靶點(diǎn)來(lái)實(shí)現免疫系統對腫瘤的免疫激活，如TCR、CAR療法。

       目前國際上取得重大研究進(jìn)展的四類(lèi)過(guò)繼性細胞療法：

       腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療

       工程T細胞受體（TCR）治療

       嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法

       自然殺手（NK）細胞療法

       1 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療

       由于癌細胞非常狡猾，會(huì )利用一些諸如“喊停”（讓免疫細胞無(wú)法攻擊自己）或“致盲”（讓免疫細胞視而不見(jiàn)）的手段，阻止免疫細胞識別、消滅自己——這就是所謂的“免疫逃逸”。

       像當前大熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1、PD-L1等），主要針對的就是那些“喊停”手段，通過(guò)藥物可以讓免疫大軍掙脫束縛，順利去攻擊癌細胞；CAR-T療法，則是直接從人體提取一部分免疫細胞，通過(guò)基因工程技術(shù)，生產(chǎn)出配備有精準定位的“轉基因士兵”，讓它們能靶向到特定癌細胞，之后對此類(lèi)士兵大量擴增，并回輸到人體中，開(kāi)始攻擊癌細胞。

       而TIL療法則與上述二者皆有不同，屬于另辟蹊徑（但與CAR-T有類(lèi)似之處）。

       在癌細胞的“喊停”和“致盲”手段下，雖然大多數免疫細胞無(wú)法攻擊癌細胞，但在免疫大軍中，總會(huì )有一些智商特別高、戰斗力特別強的“兵王”，能夠克服癌細胞的種種陰險手段，識別癌細胞的多個(gè)靶點(diǎn)，從而殺向腫瘤。

       這類(lèi)細胞便是TIL療法的核心——腫瘤浸潤淋巴細胞。

       TIL——是腫瘤間質(zhì)中的異質(zhì)性淋巴細胞，包括T細胞及NK細胞等。這些細胞是機體在發(fā)現體內的癌細胞后調動(dòng)免疫大軍中深入到腫瘤組織內部，對腫瘤有最強的識別、抵抗和攻擊作用的一支“超能敢死隊”。到達腫瘤內部后，通過(guò)釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞。此外，TIL還能調節機體免疫功能，提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。

       和CAR-T一樣，TILs屬于過(guò)繼性免疫治療的一種，但是這是一種趕超CAR-T的新型實(shí)體瘤T細胞療法。

       當1985年Rosenberg教授在利用IL-2 治愈第一個(gè)病人后，他迅速意識到IL-2激活了一類(lèi)免疫細胞。那么第一步就是在“案發(fā)現場(chǎng)”尋找武器，自然而然地開(kāi)始在“腫瘤浸潤細胞”中開(kāi)始了實(shí)驗。從1986年動(dòng)物實(shí)驗證明TIL有效，到1988年發(fā)表的第一個(gè)TIL臨床試驗結果，20個(gè)入組的melanoma病人中，11個(gè)有objective regression! 可以說(shuō)腫瘤細胞治療的偉大時(shí)代在那一刻開(kāi)啟了。

       2 工程T細胞受體（TCR）治療

       不幸的是，并非所有患者都有能夠識別出腫瘤的T細胞。對于這些患者，醫生可以采用一種稱(chēng)為工程T細胞受體（TCR）治療的方法。

       這種方法通過(guò)從患者身上獲取T細胞，激活和擴增這部分抗腫瘤T細胞的同時(shí)，還可以為T(mén)細胞配備新的T細胞受體，使其能夠識別特定的癌癥抗原。醫生可以通過(guò)這種方法為每個(gè)患者的腫瘤和不同類(lèi)型的T細胞選擇最合適的靶點(diǎn)進(jìn)行工程改造，可以使治療個(gè)體化，并為患者提供更大的緩解希望。

       3 CAR-T：嵌合抗原受體T細胞

       在CAR-T細胞療法中，在體外經(jīng)過(guò)基因改造的T細胞對一些血源性癌癥非常有效，但不能有效區分癌細胞和非癌細胞，因此盡管它們提供了重要的好處，但它們并不適用于所有形式的癌癥。在實(shí)體瘤患者中，這些T細胞可能導致破壞性的、甚至是致命的副作用。

       4 自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)

       NK細胞不同于T、B細胞，是一類(lèi)無(wú)需預先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞的淋巴細胞。NK細胞是人體抗擊癌細胞和病毒的第一道防線(xiàn)，主要分布在人體的血液、肝、脾、骨髓等部位，它具有細胞**效應，能自發(fā)殺傷腫瘤細胞和病原體，并參與機體的抗腫瘤免疫監視和免疫應答。

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       細胞療法的對比

       表1. 免疫細胞來(lái)源和培養過(guò)程對比

       TILs與CAR-T、TCR-T是基于T細胞的三大療法，是完全不同于傳統細胞療法的一類(lèi)新型療法。其中TILs療法又是一種趕超CAR-T的新型實(shí)體瘤T細胞療法。

       首先，TIL的免疫細胞來(lái)自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來(lái)取自血液。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤；而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%——這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。

       其次，這種新型的療法不是像傳統的簡(jiǎn)單地擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專(zhuān)門(mén)患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治療的T細胞是通過(guò)基因轉染技術(shù)改造的外周血T細胞，是進(jìn)行修飾而非篩選培養，因此，精準識別的能力與TIL細胞相差甚遠。

       最后，TILs療法擴增數量龐大。TILs細胞經(jīng)過(guò)分離篩選后，會(huì )加入白細胞介素2進(jìn)行培養，增加免疫細胞存活的幾率，最 大限度地擴增免疫細胞，達到數百億至數千億級別，確保T細胞的有效性和活性后重新注入到患者體內，這意味著(zhù)體內的抗癌“兵力”大大增強。

       表2. 三大免疫療法單次注輸細胞數量

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TIL療法流程

       圖1. TIL細胞療法主要流程

       TIL治療是如何進(jìn)行的？

       獲取患者腫瘤組織

       將組織送往專(zhuān)門(mén)的實(shí)驗室，加工組織，分離出腫瘤浸潤淋巴細胞

       體外培養、增殖、收集等

       低溫保存制劑，送回治療機構

       患者接受短期化療

       回輸TIL

       進(jìn)行免疫調節療法（如白介素2），刺激TIL活性

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       TIL療法優(yōu)勢

       TIL療法能在CAR-T技術(shù)成熟的過(guò)繼性細胞療法市場(chǎng)繼續突破這些腫瘤疾病領(lǐng)域，在于其獨特的優(yōu)勢：

       與所有的免疫治療方案一樣，TIL療法的優(yōu)勢在于通過(guò)改善免疫環(huán)境抑制腫瘤。且TIL療法與CAR-T療法作用原理相似，具有使患者達到臨床治愈的潛力。

       TIL具有更強的腫瘤細胞靶向能力，TIL療法的主體免疫細胞來(lái)源于患者的腫瘤組織，對比其它血液來(lái)源的免疫細胞來(lái)說(shuō)對腫瘤細胞的識別能力更強。

       不受患者免疫進(jìn)程影響，從切除腫瘤中分離的TIL在體外擴增至數十億個(gè)細胞，能遠離抑制性影響，從而獲得有效的、高度活化的細胞。而對于CAR-T細胞來(lái)說(shuō)，通常影響其制備成功的一個(gè)關(guān)鍵因素是患者體內T細胞的質(zhì)量問(wèn)題，TIL療法避免了這方面的問(wèn)題。

       TIL療法成本更低，提高了患者可及性。諸如CAR-T/TCR-T細胞，都需要經(jīng)過(guò)工程化將CAR/TCR轉入T細胞中，使其具有特異性靶向腫瘤細胞能力。TIL療法則省略了這一步，只需要篩選出特定突變的免疫細胞，然后在體外擴增并回輸給患者。大大降低了治療成本，能使更多患者受益。有業(yè)內專(zhuān)家預計，TIL療法的價(jià)格約在7-8萬(wàn)美元，目前CAR-T細胞的價(jià)格均在數十萬(wàn)美元級別（Yescarta定價(jià)為37.3萬(wàn)美元）。

       與目前其他的癌癥治療方法相比，TIL治療相關(guān)的副作用是較少的，并且大部分副作用是進(jìn)行TIL治療前的化療引起的。

       回輸TIL細胞后可能出現的不良反應主要為：短時(shí)間發(fā)燒、寒顫、氣短；其他副作用包括：血小板減少癥、貧血、白細胞計數低

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       TIL療法劣勢

       TIL療法目前也面臨一些挑戰。

       比如：在回輸之前，生產(chǎn)人員需要在短時(shí)間內將TIL擴增到成千上萬(wàn)倍，這對于工藝的要求是很高。

       其次，由于TIL細胞已經(jīng)天然歸巢到腫瘤組織一次，在細胞生命進(jìn)程上傾向于耗竭，因此，我們在體外擴增過(guò)程中要逆轉這種耗竭狀態(tài)，恢復細胞活力，這同樣是極其困難的。

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       研發(fā)進(jìn)展

       表3. TIL療法全球研發(fā)進(jìn)展

       1 國外企業(yè)

       目前正在開(kāi)發(fā) TIL 療法的兩家美國上市公司：

       ● Iovance Biotherapeutics, Inc.

       是首批專(zhuān)注于開(kāi)發(fā) TIL 作為療法的生物技術(shù)公司之一，成立于 2007 年，并于 2010 年首次公開(kāi)募股。Iovance 率先向行業(yè)、監管機構和腫瘤學(xué)家介紹了 TIL 治療實(shí)體瘤的潛力。

       Iovance Biotherapeutics的 lifileucel（LN-144）和LN-145進(jìn)展最快，分別用于不能切除或轉移的黑色素瘤；復發(fā)或轉移的頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、復發(fā)或轉移的非小細胞肺癌（NSCLC）以及宮頸癌的II期臨床研究。其中LN-145被FDA授予突破性療法，用于治療復發(fā)性、轉移性或持續性宮頸癌以及化療前后的疾病進(jìn)展。

       過(guò)去的 5-6 年里，Iovance已將黑色素瘤、宮頸癌和頭頸癌的臨床試驗推進(jìn)到 2 期和 3 期。已經(jīng)在黑色素瘤和宮頸癌兩大癌種獲得了FDA授予的突破性療法稱(chēng)號，預計這款療法將在今年上市。

       2020年11月在SITC2020大會(huì )上，Iovance公司公布了其TIL細胞療法管線(xiàn)LN-145聯(lián)用帕博利珠單抗（PD-1單抗），治療晚期、復發(fā)或轉移性頭頸癌的臨床試驗結果，該療法達到44%的客觀(guān)緩解率(ORR)與89%的疾病控制率(DCR)。此外，Iovance公司的TIL療法管線(xiàn)在晚期黑色素瘤（ORR為36%）、宮頸癌（ORR為44%）、Opdivo單抗治療后進(jìn)展的晚期NSCLC（ORR為25%）的治療中也展示出喜人的療效。

       一旦獲批，這將成為實(shí)體腫瘤首 款獲批的過(guò)繼性細胞免疫療法。業(yè)內專(zhuān)家估計這款相當于量身定制的免疫療法價(jià)格也會(huì )較高，約在70000~80000美金，對于大部分國內的患者來(lái)說(shuō)遙不可及。

       ● Instil Bio, Inc.

       成立于2018 年，2021 年首次公開(kāi)募股。它采用制藥行業(yè)的“快速跟進(jìn)”模式，建立在Iovance 在TIL 治療方面的成功基礎上。通過(guò)收購，Instil Bio 獲得了制造知識產(chǎn)權和工藝技術(shù)，以及近十年的相關(guān)數據。Instil Bio 擁有與 Iovance 類(lèi)似的臨床管道：他們的黑色素瘤臨床試驗處于第一階段，其他適應癥（非小細胞肺癌、頭頸癌、宮頸癌、皮膚癌）被確定為 IND-enabling。

       2 國內企業(yè)介紹

       目前國內，TIL公司大約分兩種類(lèi)型：一種是偏向于研發(fā)，對腫瘤浸潤性T細胞進(jìn)行基因組水平改造，使最終獲得細胞在對腫瘤應答和對抗腫瘤微環(huán)境以及淋巴細胞歸巢等方面有所改善；另一種偏向于工藝開(kāi)發(fā)，能夠大規模擴增活力狀態(tài)良好的淋巴細胞。

       1、北京卡替醫療

       是中國TIL/新抗原等創(chuàng )新免疫細胞治療的代表性企業(yè)，參與承擔了多項國家級和省部級科研課題。公司研發(fā)的“超強型TIL”療法技術(shù)致力于攻克實(shí)體腫瘤，在理論上突破了傳統CAR-T/TCR-T/TIL療法的諸多局限，在安全性、療效、適用人群、制備周期和成本等諸多方面擁有優(yōu)勢。由上海東方醫院李進(jìn)教授等多位知名PI主持的公司產(chǎn)品“超強型TIL”治療晚期實(shí)體瘤的臨床試驗正在進(jìn)行中。

       卡替醫療自主研發(fā)的“超強型TIL”免疫細胞治療技術(shù)是目前處于國際最前沿的TIL和CAR-T等技術(shù)基礎上的“青出于藍”的重大升級——其產(chǎn)品借助“增強受體”和“擴增因子”等專(zhuān)利技術(shù)，對TIL細胞進(jìn)行基因改造，全面解決了上述關(guān)于實(shí)體瘤的異質(zhì)性、微環(huán)境，以及細胞擴增工藝、制備周期和成本的諸多難題。

       除此之外，卡替醫療研發(fā)的第四代產(chǎn)品——“超強型cTIL”，僅需采集外周血中的TIL細胞，突破了傳統TIL療法依賴(lài)于手術(shù)組織取材的局限。這一突破使得TIL療法幾乎變得人人可及，極大地拓展了適用人群。

       2021年2月宣布完成億元級Pre-B輪融資，由豐廩資本領(lǐng)投。本次融資將用于支持卡替醫療公司的“超強型TIL”細胞治療產(chǎn)品完成IND申報，卡替醫療此前曾獲得由建銀醫療成長(cháng)基金等投資機構投資的A+輪投資。

       2、勁風(fēng)生物

       于 2020 年初由企業(yè)家兼科學(xué)家于福利博士發(fā)起創(chuàng )立，旨在通過(guò)將多組學(xué)/生物信息學(xué)/人工智能與細胞療法進(jìn)行無(wú)縫整合，發(fā)展 TIL 療法在臨床上的應用，治療治愈實(shí)體腫瘤患者，提升患者生命質(zhì)量。10月份完成千萬(wàn)美元 A 輪融資，由道彤投資領(lǐng)投自成立至今。

       勁風(fēng)生物一直在打磨開(kāi)發(fā)其尖端的 TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）治療平臺，目前其 “武器庫” 包括新抗原驅動(dòng) TIL、單細胞多組學(xué) TIL 掃描，以及端到端 CMC。該司始終堅持自主研發(fā)與外部合作雙輪驅動(dòng)，已經(jīng)與中美眾多頂尖的研究機構團隊建立了緊密合作。

       成立之初，勁風(fēng)生物就得到了該行業(yè)領(lǐng)域的專(zhuān)家認可——美國科學(xué)院院士、貝勒醫學(xué)院遺傳系系主任 Brendan Lee 教授是勁風(fēng)生物的天使投資人兼科學(xué)顧問(wèn)。該司其他知名科學(xué)顧問(wèn)還包括貝勒醫學(xué)院細胞治療系（CGT）主任 Helen Heslop 教授、醫學(xué)專(zhuān)家陸舜教授。

       勁風(fēng)生物創(chuàng )始人&CEO于福利博士于貝勒醫學(xué)院（師從美國科學(xué)院院士、著(zhù)名基因組學(xué)泰斗Richard Gibbs 教授）獲得分子遺傳學(xué)博士學(xué)位后，于博士又去往哈佛大學(xué)，在哈佛醫學(xué)院（師從著(zhù)名群體遺傳學(xué)家、古人類(lèi)遺傳學(xué)家David Reich 教授）完成了博士后的研究工作。

       在美國貝勒醫學(xué)院遺傳系人類(lèi)基因組測序中心就職，參與以及領(lǐng)導多項國際重大人類(lèi)基因組項目，其中包括人類(lèi)基因組單體型項目、人類(lèi)千人基因組項目、人類(lèi)心血管疾病項目等，其所在實(shí)驗室獲得過(guò)NIH數千萬(wàn)美元科研資助。截至目前，于博士已發(fā)表國際文章70余篇，被引用45000次，其主導的多款研發(fā)軟件也被廣泛應用。

       在創(chuàng )建勁風(fēng)生物前，于福利博士還曾擔任貝瑞基因公司的首席信息官，主要負責整體生物信息分析、產(chǎn)品研發(fā)和云計算技術(shù)人工智能技術(shù)在基因組學(xué)的應用。任職期間，于博士成功孵化了貝瑞基因重點(diǎn)項目轉化子公司：以腫瘤檢測為主的“和瑞基因子公司”，以大數據為主的“福建貝瑞基因大數據產(chǎn)業(yè)園”，以消費基因檢測為主的“圓基因子公司”等。

       3、上海君賽生物科技有限公司

       君賽生物于2019年7月成立于上海，是一家新型實(shí)體瘤細胞療法創(chuàng )新企業(yè)，致力于開(kāi)發(fā)基于腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的實(shí)體瘤創(chuàng )新療法與“first-in-class/best-in-class”細胞療法，覆蓋多種復發(fā)難治性腫瘤?，F已建立TIL細胞富集培養和高效安全的非病毒載體T細胞基因修飾等核心技術(shù)，目前產(chǎn)品已進(jìn)入非注冊臨床研究階段。

       君賽生物于2月完成近億元A輪，由凱泰資本領(lǐng)投，冪方資本跟投，老股東復容投資持續加注，浩悅資本擔任本輪融資的獨家財務(wù)顧問(wèn)。

       創(chuàng )始人/CEO/CTO“金華君，民建上海市生物醫藥專(zhuān)委會(huì )執行主任。金華君博士具有豐富的高校、醫院、企業(yè)的跨界從業(yè)經(jīng)歷，深耕腫瘤免疫機制研究和細胞療法開(kāi)發(fā)十多年，積累了大量第一手研發(fā)與臨床研究經(jīng)驗，熟練掌握細胞新藥早期設計、工藝與檢測技術(shù)開(kāi)發(fā)、臨床前研究、臨床研究、新藥注冊申報等全流程。曾開(kāi)發(fā)全球首 個(gè)自表達抗體的CAR-T細胞治療實(shí)體瘤的臨床級技術(shù)，以及國內首 個(gè)基于非病毒載體的CAR-T細胞新藥品種，自主建立高效簡(jiǎn)便的TIL細胞富集培養技術(shù)以及轉基因TIL細胞治療方案。主持“重大新藥創(chuàng )制”國家科技重大專(zhuān)項項目2項，國家自然科學(xué)基金2項，其它省部級課題6項；申請發(fā)明專(zhuān)利80項（已授權10項）；發(fā)表SCI論文30篇（以第一作者或通訊作者發(fā)表20篇）；曾開(kāi)展30項細胞免疫治療項目的臨床研究。

       4、沙礫生物

       沙礫生物成立于2019年，專(zhuān)注于針對實(shí)體瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）創(chuàng )新產(chǎn)品的研發(fā)及臨床應用，TIL療法是當前實(shí)體瘤免疫治療領(lǐng)域最前沿、最 具競爭力和產(chǎn)業(yè)化潛力的技術(shù)方向。公司創(chuàng )始團隊來(lái)自于高度專(zhuān)業(yè)且經(jīng)驗豐富的海歸博士，目前已與國內多家頂級醫院組成戰略合作伙伴。

       于2020年12月11日宣布完成1億人民幣的A輪融資，劉雅容博士作為創(chuàng )始人兼CEO。

       沙礫生物的核心優(yōu)勢有兩點(diǎn)：第一，公司核心團隊的科學(xué)背景是高度互補的，并且都深耕于腫瘤免疫領(lǐng)域多年，其中70%都具有海外的細胞治療工業(yè)化經(jīng)驗，這是非常稀缺的人才資源；第二，在臨床運營(yíng)方面，在短短一年中，拓展了十多家三甲醫院，展開(kāi)深入的合作，取得了大量的臨床樣本以支持工藝開(kāi)發(fā)。

       5、原啟生物

       原啟生物（原名原能醫學(xué)）成立于2015年，立足開(kāi)拓創(chuàng )新，為全球未被滿(mǎn)足的臨床需求開(kāi)發(fā)效價(jià)可及的藥物，致力成為全 球 領(lǐng) 先的腫瘤免疫治療新藥的創(chuàng )制者。公司于2019年底獲得啟明創(chuàng )投近億元的Pre-A輪獨家投資，2020年末完成超過(guò)2億元人民幣的A輪融資。

       深耕6載，斥巨資構建了4大基于腫瘤免疫治療藥物研發(fā)的專(zhuān)利技術(shù)平臺：Ori®Ab抗體發(fā)現技術(shù)平臺、Ori®CAR高記憶性高活力CAR-T技術(shù)平臺、Ori®TIL細胞高效擴增穩定可控培養平臺、Ori®UCAR通用型便捷性高效性CAR-T技術(shù)平臺。從靶點(diǎn)篩選、腫瘤免疫微環(huán)境、T細胞浸潤與殺傷能力等方面著(zhù)手突破了CAR-T等治療實(shí)體腫瘤的療效瓶頸，致力于開(kāi)發(fā)療效好、差異化、成本可及的創(chuàng )新型腫瘤免疫細胞治療藥物，在推動(dòng)“創(chuàng )新藥、中國造”的發(fā)展浪潮中不斷開(kāi)立新局。

       原啟生物Ori®TIL—細胞高效擴增培養技術(shù)平臺擁有三大技術(shù)手段有效解決TILs細胞體外擴增難度大，無(wú)特異性腫瘤殘留檢測方法以及制備成本高昂等瓶頸問(wèn)題：

       提升年輕態(tài)TIL細胞增強腫瘤殺傷活性和純度，增強組織駐留記憶性T細胞（TRM）同時(shí)縮短細胞培養周期，保障了臨床應用的有效性；

       開(kāi)發(fā)了通用新型的檢測方法，低于普通檢測下限，T細胞成分明確，質(zhì)量可控，確?；剌斨苿┑陌踩?；

       應用封閉體系生產(chǎn)，從培養基、因子等試劑耗材以及設備、人員、場(chǎng)地等方面降低了平均制備成本，提高了臨床治療成本的可負擔性。

       目前已經(jīng)形成了10項自主創(chuàng )新主要靶向實(shí)體瘤的細胞藥物和雙特異性抗體管線(xiàn)，6項腫瘤免疫細胞治療產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。

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       國內研發(fā)進(jìn)展

       1、中國的研究人員宣布，已成功研發(fā)出一種新型的超級TIL療法。

       與美國傳統的TILs療法不同，超級TIL（Super TIL，STIL）是將腫瘤浸潤T淋巴細胞（TIL）從患者血液中提取出來(lái)后，在體外進(jìn)行改造，使得這部分TIL細胞獲得攻克腫瘤微環(huán)境障礙的能力，以及在體內近乎無(wú)限復制擴增的能力，這種新型的技術(shù)可以同時(shí)解決腫瘤識別、克服微環(huán)境和高效擴增的三大難題，實(shí)現強效抑癌效果。

       據全球腫瘤醫生網(wǎng)醫學(xué)部了解，國內的TILs療法是在美國的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法基礎上經(jīng)過(guò)改良，并進(jìn)一步給予基因修飾，提升其克服腫瘤微環(huán)境和增加自我擴增的能力，在前期的概念驗證臨床研究中已取得了非常積極的療效和安全性驗證，目前已獲得批準正式開(kāi)展人體臨床試驗招募患者。

       2、TIL細胞治療在國內有相應的成藥性和質(zhì)控標準嗎，還是說(shuō)可以借鑒CAR-T細胞治療？

       從大方向來(lái)說(shuō)，TIL是可以參照CAR-T的質(zhì)控標準。細胞治療產(chǎn)品的放行檢一般包括安全性指標和效能指標。安全性指標對于所有細胞治療產(chǎn)品是非常類(lèi)似的；而在效能指標方面，基于FDA和IOVANCE公司的溝通可以看出，由于TIL是一個(gè)復雜的混合細胞群且沒(méi)有靶標，企業(yè)和監管部門(mén)均沒(méi)能找到一個(gè)明確的效能指標來(lái)預測其最終的療效。但隨著(zhù)這個(gè)療法的普及和發(fā)展，企業(yè)和監管部門(mén)最終將會(huì )找到一個(gè)科學(xué)的、可執行的效能指標。

       *聲明：統計時(shí)間截止到2021年12月31日，因筆者水平有限，內容如有不足之處，歡迎補充及指正。

       參考資料：

       [1]https://mp.weixin.qq.com/s/XK8_uTdJ6bQ9HPmmEHRq9A

       [2]https://m.chunyuyisheng.com/m/topic/493236/

       [3]https://www.iovance.com/clinical/immunotherapy-for-solid-tumors/

       [4]http://care.39.net/a/210910/9429588.html

       [5]https://www.sohu.com/a/333746755_120060272

       [6]https://zhuanlan.zhihu.com/p/359627865

       [7]https://www.iyiou.com/news/202102261014869

       [8]各公司官網(wǎng)