對于小分子化學(xué)創(chuàng )新藥，結構是一切藥物特點(diǎn)的基礎。但，之所以存在如此多的“me-too”藥物，就是因為同類(lèi)藥物很難逃脫已報導的本領(lǐng)域技術(shù)人員可推測的成藥結構范圍。為了即獲得知識產(chǎn)權保護，又突破行業(yè)傳統的“me-too”眼光，并同時(shí)具備很高的成藥屬性，大環(huán)結構越來(lái)越多的被應用到結構設計當中，今天就通過(guò)幾個(gè)例子，來(lái)和大家共同感受下大環(huán)結構對于小分子化學(xué)藥物結構突破的重要性。
1.舊事重提 EGFR經(jīng)典結構
化學(xué)創(chuàng )新藥，結構是一切藥物特點(diǎn)的基礎。但，之所以存在如此多的“me-too”藥物，就是因為同類(lèi)藥物很難逃脫已報導的本領(lǐng)域技術(shù)人員可推測的成藥結構范圍。為了即獲得知識產(chǎn)權保護，又突破行業(yè)傳統的“me-too”眼光，并同時(shí)具備很高的成藥屬性，大環(huán)結構越來(lái)越多的被應用到結構設計當中，今天就通過(guò)幾個(gè)例子，來(lái)和大家共同感受下大環(huán)結構對于小分子化學(xué)藥物結構突破的重要性。
每當說(shuō)到大環(huán)、扣環(huán)，就不得不說(shuō)說(shuō)肺癌經(jīng)典靶標EGFR的2個(gè)重磅藥物，厄洛替尼和?？颂婺?，這也是業(yè)內人士談環(huán)必談的兩個(gè)結構，我們先溫習下這兩個(gè)藥物。
? 厄洛替尼
EGFR抑制劑，開(kāi)發(fā)公司為羅氏公司的基因泰克和安斯泰來(lái)，首批時(shí)間為2004年（FDA），商品名Tarceva，該藥臨床主要用于非小細胞肺癌的治療。Tarceva為口服片劑，每片含25 mg、100 mg或150 mg厄洛替尼。推薦劑量對于非小細胞肺癌，每次150 mg，每日1次，空腹服用。
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開(kāi)發(fā)公司為貝達藥業(yè)（Beta），首批時(shí)間為2011年（CFDA），商品名為Conmana/凱美納，為EGFR具有敏感基因突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線(xiàn)治療。Conmana/凱美納為口服片劑，每片含有125mg?？颂婺?；推薦劑量為成人每次125 mg，每日3次。
那么，以今天的眼光來(lái)看這兩個(gè)結構，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，可能不算很大的突破，但在曾經(jīng)的那個(gè)年代，最終可以開(kāi)發(fā)為國內創(chuàng )新藥的重磅級品種，算是很能代表當時(shí)國內新藥研發(fā)的創(chuàng )新技術(shù)水平。
2.大環(huán)結構可能產(chǎn)生的技術(shù)效果
大環(huán)僅僅是為了突破專(zhuān)利嗎？從結構的角度來(lái)說(shuō)，是可以突破新穎性的，但以今天本領(lǐng)域技術(shù)人員的專(zhuān)業(yè)性來(lái)看，很難突破創(chuàng )造性。那么，就必須找到一些意想不到的技術(shù)效果，比如一些其他成藥性特點(diǎn)的突破，下面舉幾個(gè)例子。
? 活性舉例
BACE抑制劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程，有研究者對蛋白進(jìn)行了研究分析，并以此設計了大環(huán)環(huán)合結構，活性得到了明顯的提升，如下圖所示。
圖2.1 大環(huán)結構-活性提升
? 選擇性舉例
下述大環(huán)類(lèi)氨基嘧啶化合物作為多靶點(diǎn)CDK和VEGFR抑制劑具有良好的生物活性，同時(shí)，在大環(huán)骨架連接區做結構修飾，通過(guò)磺胺基的引入可以影響化合物對靶點(diǎn)的選擇性，結構如下圖所示。
圖2.2 大環(huán)結構-選擇性提升
? 理化性質(zhì)舉例
有研究者報道了JAK2和FLT3大環(huán)抑制劑，適應癥指向骨髓纖維化和淋巴瘤；在大環(huán)骨架上進(jìn)行不同的取代基修飾，水溶性得到了很好地提升；當然，這個(gè)例子主要是介紹在大環(huán)成環(huán)后，側鏈的修飾。
圖2.3 大環(huán)結構-理化性質(zhì)提升
3.大環(huán)結構成功案例
首先，有研究者對近10年左右的大環(huán)類(lèi)上市藥物進(jìn)行了梳理（詳見(jiàn)下表），上市品種分布于各個(gè)適應癥領(lǐng)域，大家可根據各自的研究方向進(jìn)行檢索學(xué)習。
這里，筆者對上述幾個(gè)品種及其他臨床在研品種進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹，進(jìn)一步共同學(xué)習大環(huán)結構獲得成功的案例。
? 開(kāi)鏈克唑替尼vs大環(huán)勞拉替尼
開(kāi)發(fā)公司均為輝瑞，但時(shí)間相差了7年?？诉蛱婺?，首次上市時(shí)間為2011年，為間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑，藥物療效不錯，但存在耐藥和難以進(jìn)入中樞的缺點(diǎn)。為此，研制出升級品種勞拉替尼，于2018年獲批上市。結構優(yōu)化過(guò)程見(jiàn)下圖。
圖3.1 從克唑替尼到勞拉替尼
? EGFR大環(huán)抑制劑BI-4020
開(kāi)發(fā)公司為勃林格殷格翰，最初的先導化合物（IC50為微摩爾級別）源于三突變EGFR（EGFRdeI19/T790M/C797S）和野生EGFR蛋白對化合物的篩選，后逐漸優(yōu)化，得到了大環(huán)化合物BI-4020。結構優(yōu)化過(guò)程見(jiàn)下圖。
圖3.2 EGFR大環(huán)抑制劑BI-4020的結果演變
? 凝血因子FXIa抑制劑
XIa因子是繼Xa因子后，現階段非?；馃岬囊粋€(gè)抗凝領(lǐng)域的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)公司已有很多，并有多個(gè)品種進(jìn)入到臨床，國內跟的也很緊，這里主要介紹BMS公司的咪唑類(lèi)結構，并逐漸以大環(huán)類(lèi)結構開(kāi)發(fā)推進(jìn)。結構優(yōu)化過(guò)程見(jiàn)下圖。
圖3.3 凝血因子FXIa抑制劑的大環(huán)結構
4.感觸
綜上，是筆者對于大環(huán)類(lèi)結構藥物一些初步的掃盲介紹。當我們看到品種最終以大環(huán)結構進(jìn)行開(kāi)發(fā)推進(jìn)的過(guò)程時(shí)，除了專(zhuān)利的突破、成藥性的提升外，還有一個(gè)非常重要的因素常被忽略，那就是分子的可合成性。大環(huán)類(lèi)結構，不僅需要對蛋白結構的深入了解、分子結構的空間柔性感知，同時(shí)還要考慮大環(huán)結構的化學(xué)特點(diǎn)、可合成特點(diǎn)，否則對于一個(gè)藥物化學(xué)研究者來(lái)說(shuō)，很容易逐漸走向眼高手低的道路，脫離現實(shí)而不自知。所以，大環(huán)類(lèi)結構的研究，仍是一條需多學(xué)科共同努力以推進(jìn)藥物結構探索的路徑。
參考資料：
1. Design synthesis and biological evaluation of macrocyclic derivatives as TRK nhibitors. Sciencedirect
2. First macrocyclic 3rd-generation ALK inhibitor for treatment of ALK/ROS1 cancer: Clinical and designing strategy update of lorlatinib. Sciencedirect
3. 大環(huán)骨架在抗腫瘤藥物研究開(kāi)發(fā)中的應用. CNKI
4. 大環(huán)小分子藥物. 郭宗儒. CNKI
5. 大環(huán)化合物在藥物設計中的應用及合成策略. CNKI
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