近日，FDA發(fā)布了2021年度的新藥審批報告。盡管仍舊處于新冠漩渦，但FDA在新藥審評數量以及質(zhì)量上還是交出了一份差強人意的答卷。50款新藥，比起去年稍有回落，但從歷史數據看也可以位列三甲。

       圖片來(lái)源：FDA 2021年度審評報告

       在這份年度報告中，FDA并沒(méi)有刻意提及新冠對其造成的影響，也沒(méi)有具體闡述FDA在新冠所做審評藥物方面貢獻值。拋開(kāi)今年FDA批準的默沙東（MSD）口服新冠藥物Molnupiravir以及輝瑞Paxlovid的兩款EUA申請之外，在審評報告中，FDA也闡述了本年度最重要的事件之一——正式批準了輝瑞/BioNtech的新冠**COMIRNATY，作為抗擊新冠的重要里程碑事件。

       無(wú)巧不成書(shū)，在FDA公開(kāi)這份KPI之際，美國本土疫情又迎來(lái)了新一輪的爆發(fā)點(diǎn)——單日確診人數突破百萬(wàn)大關(guān)。在過(guò)去的一周美國通報新增確診病例高達491萬(wàn)例，隨著(zhù)奧密克戎引發(fā)的病例激增，作為橋頭堡的FDA顯然也會(huì )壓力陡增，也讓這份KPI顯得有些雞肋。

       除此之外，FDA在上年度批準了Biogen（渤?。┖托l材的抗淀粉樣蛋白β抗體Aducanumab（Aduhelm），作為可能數十年最 具爭議的藥物之一，FDA此舉也讓其再次處于爭議的風(fēng)口浪尖，而爭議之后更是留下了一地雞毛，關(guān)于該藥物此后發(fā)生的一系列狗血事件也一時(shí)間讓人難以捉摸。

       但盡管飽受上述事件的爭議，但作為毋庸置疑的全球醫藥監管標桿，也作為眾多創(chuàng )新型醫藥公司的審判官，FDA在新藥審評上還是保證了一如既往的高質(zhì)量，27款“first-in-class”療法在上一年度獲批，占比高達54%。除此之外，不論是目前炙手可熱的單抗被視為下一代治療革命的CAR-T、ADC還是小核酸藥物，也都在上一年度有所斬獲。

       質(zhì)疑、爭議、謾罵、期待、希望，用于總結上一年度FDA的工作再貼切不過(guò)，在全球范圍內或許也很難再找出一家如FDA一般，擁有世界 級權威和聲望的同時(shí)，質(zhì)疑與謾罵纏身的公權機構了。

       所以FDA的2021，我們見(jiàn)證了哪些歷史，又能得到哪些啟示，值得深思。

       1狗血劇情

       如果說(shuō)FDA在去年6月7日宣布正式加速批準Aduhelm將其推向了風(fēng)口浪尖，那么接下來(lái)圍繞該藥物發(fā)生的一切就像是電視劇里上演的一系列狗血劇情。

       首先是在A(yíng)duhelm獲批的短短一個(gè)月內，FDA就宣布限制了其標簽適用范圍，和之前適用于治療不同病情的阿爾茨海默病相比，Aduhelm被限制用于治療輕度或早期患者。

       要知道，獲批新藥的藥品標簽發(fā)生徹底改變的現象十分少見(jiàn)，尤其是在藥物剛剛獲批后的幾周內，FDA此舉也在一定程度上是對自己的打臉。

       這也拉開(kāi)了近半年多狗血劇情的帷幕，對Aduhelm進(jìn)行的兩項3期隨機對照臨床試驗中，除了自相矛盾的有效性數據，不良事件也成了當時(shí)爭議焦點(diǎn)，在這兩項試驗的大劑量Aduhelm中，約有40%的受試者發(fā)生血管源性腦水腫和腦皮層微出血，而安慰劑組只有10%。這一并發(fā)癥在試驗中得到了安全控制，但也引起了對真實(shí)世界安全性的擔憂(yōu)。

       Aduhelm不良反應事件匯總

       隨后在9月底，FDA不良事件報告系統（FAERS）就記錄到一例75歲患者接受Aduhelm治療后死亡，其被診斷為腦腫脹和出血，或淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）。ARIA是Aduhelm以及其他類(lèi)似抗體藥物的已知副作用，這些藥物針對大腦中的**淀粉樣斑塊。ARIA的風(fēng)險與模糊的臨床試驗療效數據是批評者反對FDA加速批準Aduhelm的關(guān)鍵原因。

       Aduhelm在歐洲就沒(méi)這么好運了，EMA的人用醫藥產(chǎn)品委員會(huì )（CHMP）在第一時(shí)間直接拒絕批準了其上市申請，給出的理由包括了此前FDA批準時(shí)飽受爭議的所有點(diǎn)——充滿(mǎn)矛盾的兩項3期試驗數據以及存疑的安全性數據，每一條都仿佛在背刺FDA當時(shí)做出的決定是多么難以讓人理解。

       而市場(chǎng)端也堅決不買(mǎi)帳，多個(gè)醫院的醫生拒絕開(kāi)處方并聯(lián)名抵制，再加上時(shí)不時(shí)又會(huì )有專(zhuān)家跳出來(lái)呼吁下架，Aduhelm的開(kāi)發(fā)商渤健的日子絕不好過(guò)，裁員也好，降價(jià)也罷，都沒(méi)有一掃其銷(xiāo)售頹勢，在上市的第一個(gè)季度內，Aduhelm的銷(xiāo)售額僅僅為30萬(wàn)美元，遠低于之前預測的1400萬(wàn)美元，這也為這場(chǎng)狗血劇情又添上了濃墨重彩的一筆。

       2Biotech財富生死簿

       作為全球最富庶醫藥市場(chǎng)的美國藥物上市的裁判，FDA掌握著(zhù)一款藥物的生死，換句話(huà)說(shuō)，藥企作為藥物的直接受益者，FDA無(wú)疑也掌握著(zhù)藥企的財富生死簿。

       在信息轉播速度高度發(fā)達的今天，在過(guò)去的2021年，這句話(huà)無(wú)疑得到了進(jìn)一步的印證，尤其是對于Biotech而言。

       打開(kāi)FDA在2021年批準的全部新藥榜單不難看出，除了耳熟能詳的輝瑞、MSD、GSK、AZ等一眾老牌MNC，Biotech們一共貢獻出了超過(guò)30款新藥，占比高達60%，以Aurinia、Aveo、Leo等生力軍更是迎來(lái)了屬于自己的第一款商業(yè)化產(chǎn)品。

       這倒也是符合目前的新藥研發(fā)趨勢，在交易、資本建設和監管批準的高度集中時(shí)期之后，中小型Biotech現在正面臨后新冠時(shí)代的全新挑戰和大把機會(huì )。從數據也不難看出全球的Biotech公司正處在高速發(fā)展的快速道路上，在2018年前在正在進(jìn)行的8000多個(gè)活躍臨床項目中，其中就有約84%來(lái)自小型或中型申辦方。

       Biotech們的主要賽道主要集中在免疫腫瘤學(xué)、罕見(jiàn)病以及**類(lèi)疾病，新興細胞與基因療法也眾多出自Biotech之手，這對FDA來(lái)說(shuō)也提出了不小的監管以及審評挑戰。數據顯示，新興療法在臨床試驗后的平均批準幾率已經(jīng)低于10%，Biotech的成功率略高一些，約為17%。

       而這不足五分之一的成功率，是Biotech對自身命運的一次豪賭，也是其與FDA的正面博弈。

       美國歷史上能夠從Biotech如何成長(cháng)為Big pharma的企業(yè)其實(shí)是鳳毛麟角，只有Amgen（安進(jìn)）和Biogen（渤?。┩瓿闪巳A麗轉身，如果不是后面上演的狗血劇情，在A(yíng)duhelm獲批的當天，Biogen股價(jià)在復牌后直線(xiàn)拉升，漲幅一度高達60%，收盤(pán)價(jià)漲幅38%，市值達到600億美元，猛漲160億美元。

       這就是FDA批準新藥的巨大魔力，一旦Biotech的新藥上市申請獲批，手握一兩款商業(yè)化產(chǎn)品，無(wú)論是完成IPO上市進(jìn)一步提升市值，抑或是完成自我升級同Bigpharma商業(yè)化合作，都會(huì )擁有十足的底氣，手握現金流才是發(fā)展的硬道理，從新冠疫情中脫穎而出的Moderna、科興中維、BioNtech都足以印證這一點(diǎn)。

       但畢竟成功的概率甚小，有很多Biotech在經(jīng)歷過(guò)千軍萬(wàn)馬過(guò)獨木橋的艱難險阻之后，仍舊倒在了臨門(mén)一腳上，被FDA下了死亡通牒。

       上一年度最受人關(guān)注的萬(wàn)春醫藥就遭遇了厄運，2021年12月1日，萬(wàn)春醫藥宣布收到FDA關(guān)于新藥上市申請的完整回復函（CRL）。FDA表示已經(jīng)完成了對公司新藥普那布林申請的審查，但不能以目前的形式批準普那布林，要求進(jìn)行第二項注冊臨床，以獲得充分證據來(lái)支持新藥獲批。

圖片來(lái)自萬(wàn)春醫藥官網(wǎng)公告

       消息一出，萬(wàn)春醫藥股價(jià)暴跌61%，市值僅剩1.93億美元，而這一頹勢一直持續到了2022年，first-in-class藥物開(kāi)發(fā)本就充滿(mǎn)艱辛，未來(lái)萬(wàn)春醫藥將如何應對也值得所有人期待。

       3將迎更多中國面孔

       和FDA監管的美國市場(chǎng)一片欣欣向榮相比，大洋彼岸的國內創(chuàng )新藥市場(chǎng)則多了幾分荒涼。

       醫保談判各種上熱搜固然贏(yíng)得了社會(huì )各界的一眾叫好，但其卻極大程度上壓縮了創(chuàng )新藥的利潤空間和市場(chǎng)前景。PD-1藥物價(jià)格跌入谷底固然極大提高了患者用藥可及性，但也引發(fā)官方和資本市場(chǎng)釋放靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)同質(zhì)化嚴重的消極信號。除了PD-1之外，CAR-T、ADC等藥物以及Claudin18.2、CD47等靶點(diǎn)均有此趨勢，內卷成了當下關(guān)于創(chuàng )新藥的最熱門(mén)詞匯。

       如何破除內卷？除了尋求差異化之外，唯有出海才可以殺出重圍成為了眾多國內創(chuàng )新藥企業(yè)的共識。而作為行業(yè)毋庸置疑的標桿以及創(chuàng )新藥的商業(yè)沃土，FDA監管下的美國市場(chǎng)自然成為了出海第一站。

       但出海之路，也暫時(shí)比想象的艱難了一些。

       2021年11月，傳奇生物發(fā)布公告稱(chēng)，收到美國FDA通知其研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽（Cilta-cel）在美國PDUFA的審批期限將由原定的2021年11月延期至2022年2月28日。據其釋放的信號可知，FDA此次延期不涉及臨床數據層面，換句話(huà)說(shuō)，Cilta-cel的臨床試驗結果在FDA的認可度還是沒(méi)問(wèn)題的，在此也可以對進(jìn)入美國市場(chǎng)的首 個(gè)中國自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品有更多的期待。

       接下來(lái)的萬(wàn)春醫藥和開(kāi)拓藥業(yè)就接連遭遇了厄運。先是2021年12月，FDA拒絕批準普那布林上市要求進(jìn)行第二項注冊臨床，以獲得充分證據支持重度中性粒細胞減少癥（CIN）適應癥的獲批，緊接著(zhù)開(kāi)拓藥業(yè)宣布普克魯胺治療新冠美國三期臨床中期分析數據未達到主要終點(diǎn)，后續將調整入組標準為高風(fēng)險患者人群，消息一出開(kāi)拓藥業(yè)股價(jià)下跌超過(guò)60%。

       接下來(lái)就是萬(wàn)眾期待的幾大PD-1藥物，關(guān)于PD-1的分析可能三天三夜也難以描述完全，但在今年3月，進(jìn)度最快的信達就將迎來(lái)第一輪FDA大考。

       從表面上看，目前FDA已經(jīng)批準了8款類(lèi)似藥物，光是從藥品本身審評角度而言并不算新，預計技術(shù)審評難度也不算太大，但和其他幾款PD-1藥物不同的是，信達本次BLA申請主要是依靠中國臨床數據進(jìn)行的。

       不久前，美國FDA專(zhuān)家Pazduer博士又在會(huì )議上表示，新藥獲批僅靠一個(gè)國家的臨床數據，比如只靠中國的臨床數據，顯然是有問(wèn)題的，這和美國在臨床試驗中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。他的觀(guān)點(diǎn)被解讀成FDA可能會(huì )對臨床數據完全來(lái)自中國的新藥收緊審核。

圖片來(lái)源：Evaluate以及藥智數據

       由上表也可以看出，幾家中國藥企采用的申報方式以及申報適應癥都各不相同，信達采取的是正常的BLA申請，在PDUFA日起生效之前會(huì )和FDA召開(kāi)專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )，目前就信達釋放出來(lái)的信號還是較為積極的?？捣?正大天晴是兩家國內明星藥企聯(lián)合，采用的是RTOR（實(shí)時(shí)腫瘤審評）申報BLA上市，這也是目前FDA藥物審評通道中最快的，但其主要也是基于國內臨床數據，因此也有和信達一樣的問(wèn)題。君實(shí)因為就特瑞普利單抗申請了包括突破性療法、優(yōu)先審評等通道，因此可以滾動(dòng)進(jìn)行上市申報。盡管百濟神州在速度上較慢，但因為關(guān)鍵支持試驗為全球global 3期，所以在理論上是有彎道超車(chē)的希望的。

       內卷也好，me-too藥物扎堆也罷，還是有越來(lái)越多的藥企選擇走出舒適圈，而今年的重要性對于國內藥企來(lái)說(shuō)也是不言而喻的，真正的創(chuàng )新藥國際化第一場(chǎng)大考，也正在等待FDA的最終審判。

       4道阻且艱

       除了要幫助解決棘手的疫情以及面對更多來(lái)自中國的新面孔以外，相信再度出馬的Rob Califf和他率領(lǐng)的FDA在2022年也不會(huì )特別輕松。

       FDA在1992年創(chuàng )立的加速批準審評計劃在過(guò)去的一年又再度成為了眾矢之的。其實(shí)加速審評的最初目的是根據經(jīng)過(guò)驗證的預測臨床獲益的替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)，加快用于治療未竟醫療需求的嚴重疾病的藥物的批準，其出發(fā)點(diǎn)是遵循了FDA解決未滿(mǎn)足臨床需求的原則。

       但在去年卻有些事與愿違，此前一項研究中就聲明FDA之前通過(guò)使用替代終點(diǎn)的加速審批程序批準的癌癥藥中，只有20%最終在后來(lái)的確證性試驗中提高了總生存率。換句話(huà)說(shuō)，盡管加速審評提升了藥物可及性，但從很大程度上也浪費了時(shí)間以及社會(huì )資源。

       不巧的是，PD-1正是這一制度的最 大受益者，上一年度FDA批準的Jemperli也屬于加速批準，2015年以來(lái)，獲得加速批準的PD-1/L1藥物占了獲得加速審批癌癥藥物的一半。

       可能FDA也意識到了這一點(diǎn)，并對PD-1進(jìn)行了秋后算賬，有10個(gè)根據應答率獲得加速批準四款PD-1/L1藥物在上市后的驗證性臨床研究都沒(méi)能都未能擊敗標準療法，因此BMS、默沙東、羅氏、阿斯利康等公司紛紛開(kāi)始自愿撤回了各自PD-1/PD-L1抗體未能通過(guò)的驗證性臨床試驗的適應癥。

       盡管FDA已經(jīng)通過(guò)各種途徑表示在今后會(huì )對藥物加速批準后驗證性臨床研究更加嚴格，但還是經(jīng)受了各類(lèi)質(zhì)疑，最近獲得廣泛支持的觀(guān)點(diǎn)指出FDA 應該把最終確定驗證性試驗的方案作為加速批準的條件之一，而負面的驗證性試驗數據將自動(dòng)觸發(fā)將藥物從市場(chǎng)上撤回的決定。

       FDA需要對加速批準審評制度進(jìn)行重塑嗎？這又是一個(gè)老生常談的問(wèn)題。

       除了美國國內審評積壓和審查策略需要改進(jìn)外，美國FDA對海外市場(chǎng)的監管困境也亟須解決。隨著(zhù)產(chǎn)品復雜程度越來(lái)越大，新興細胞基因產(chǎn)品監管也面臨著(zhù)各種問(wèn)題，2022年FDA在海外面臨的問(wèn)題仍然難以克服。

       盡管在疫情期間FDA接連發(fā)布了對海外市場(chǎng)的監管相關(guān)指南，并采用數字技術(shù)和遠程工具結合的方式進(jìn)行遠程監管，此外其也釋放出會(huì )逐步恢復境外現場(chǎng)檢查的信號，但隨著(zhù)美國疫情的進(jìn)一步爆發(fā)，這個(gè)問(wèn)題又成了一個(gè)未知數。不能派人親自檢查，監管進(jìn)度以及數據真實(shí)性必然會(huì )造成相關(guān)影響，引發(fā)出的信任危機也難以忽略。

       此外，去年爆火的美劇成癮劑量直接揭示了FDA之前對阿 片類(lèi)藥物奧施康定的審評丑聞，而目前盡管FDA加大了管控力度，但仍然有些于事無(wú)補，據報道從疫情開(kāi)始的2020年4月到2021年4月，阿 片類(lèi)藥物又奪去了超過(guò)10萬(wàn)人的生命，FDA作為監管者自然也是難辭其咎。

       盡管面對著(zhù)重重壓力，但2022年，FDA審評江湖的故事，仍在繼續……

       參考資料：

       1.FDA 2021年年度藥物審評報告；

       2.The Future of Emerging Biopharma and Biotech-Almac;

       3.2022 forecast: Can the FDA whittle down its manufacturing site inspection backlog next year?

       4.Op-ed: 5 unsettled issues a Califf-run FDA will need to tackle in 2022 and beyond

       US FDA’s 2021 Novel Approvals: A Closer Look

       5.Pharmas on One Page With Action Plan to Solve COVID-19 Together. BioCentury. Published 2020. Accessed April 26, 2021