在新藥臨床開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，用“戰戰兢兢，如履薄冰”形容可謂一點(diǎn)也不為過(guò)。正值辭舊迎新之際，回顧2021年國內藥物研發(fā)的失敗案例，總結失敗背后的本質(zhì)客觀(guān)原因，或許是通往成功、減少失誤的關(guān)鍵。

       藥物研發(fā)風(fēng)險與收益并存

       藥物創(chuàng )新研發(fā)向來(lái)具有“三高一長(cháng)”的特點(diǎn)，即高投入、高回報、高風(fēng)險和長(cháng)周期。根據Pharmapremia基于近一萬(wàn)項臨床試驗的統計數據，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的成功率分別是63.8%、33.2%和60.1%。其中Ⅱ期臨床失敗率最高，成功率僅33.2%；即便通過(guò)了Ⅱ期臨床試驗，Ⅲ期臨床試驗的成功率也僅為60.1%。

       圖：臨床試驗階段成功率

       數據來(lái)源：Pharmapremia

       腫瘤藥的研發(fā)成功率遠低于非腫瘤藥物的臨床成功率。根據Biomedtracker數據庫2016年的統計，腫瘤藥從Ⅰ期到上市的研發(fā)成功率僅為5.1%，不足非腫瘤藥的一半。在Ⅲ期臨床中，腫瘤藥的研發(fā)成功率僅40.1%，而非腫瘤藥的研發(fā)成功率超過(guò)60%。

       圖：腫瘤藥與非腫瘤藥臨床成功率對比

       數據來(lái)源：Biomedtracker

       使用生物標志物可大幅提升臨床試驗的成功率。生物標志物是指可以標記系統、器官、組織、細胞及亞細胞結構或功能的改變或可能發(fā)生改變的生化指標，可用于疾病診斷、判斷疾病分期或評價(jià)新藥在目標人群中的安全性和有效性。根據Biomedtracker數據，使用生物標記物可將臨床試驗成功率由8.4%提升至25.9%。即使在臨床研發(fā)風(fēng)險最高的Ⅱ期臨床，使用生物標記物可將研發(fā)成功率顯著(zhù)提升18%。

       圖：有/無(wú)生物標志物臨床試驗成功率

       數據來(lái)源：Biomedtracker

       2021年國內醫藥研發(fā)失敗典型案例

       2021年是我國創(chuàng )新藥的豐收之年。共計24款創(chuàng )新藥物獲NMPA批準上市，創(chuàng )近3年新高。NMPA官網(wǎng)數據顯示，2020年獲批新藥共14款，而2019年獲批上市的新藥數量為16款。

       在新藥獲批數量快速提升的背后，我們同時(shí)要清楚地認識到，創(chuàng )新藥的研發(fā)絕非坦途，風(fēng)險與收益并存。據不完全統計，在2021年，百奧泰、人福醫藥、澤璟制藥等企業(yè)終止了一批旗下創(chuàng )新藥的研發(fā)。

       （1）2月8日，百奧泰宣布旗下ADC藥物BAT8001（注射用重組人源化抗HER2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物）III期臨床主要療效指標與對照組比較未達到預設的優(yōu)效目標，決定終止該項目的臨床試驗，該項目累計研發(fā)投入2.26億元。

       3月，百奧泰宣布終止BAT8003（注射用重組人源化抗Trop2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物）和BAT1306（重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液）的臨床開(kāi)發(fā)。這兩個(gè)項目累計投入超過(guò)1.1億元。

       點(diǎn)評：2021年，百奧泰頻頻壯士斷腕，先是HER2 ADC產(chǎn)品BAT8001，繼而TROP2 ADC產(chǎn)品BAT8003和PD-1單抗BAT1306。對于兩款ADC產(chǎn)品，據公告披露，BAT8001治療晚期乳腺癌的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）較拉帕替尼/卡培他濱組未達到預設的優(yōu)效目標。而B(niǎo)AT8003亦采用了與BAT8001類(lèi)似的batansine技術(shù)，臨床開(kāi)發(fā)風(fēng)險較高。

       而B(niǎo)AT1306的主動(dòng)暫?；蛟S是明智之舉，中國是PD-1競爭最激烈的地區，全球有超過(guò)80款PD-1單抗由中國企業(yè)研發(fā)或合作研發(fā)，激烈的競爭加劇了企業(yè)對CRO公司的競爭，使研發(fā)成本進(jìn)一步提升。而上市后天然的后發(fā)劣勢令藥物銷(xiāo)售額不容樂(lè )觀(guān)，派安普利單抗2年4萬(wàn)的售價(jià)則是企業(yè)無(wú)奈的妥協(xié)。

       （2）8月17日，澤璟制藥發(fā)布公告，甲苯磺酸多納非尼片治療二線(xiàn)以上晚期結直腸癌Ⅲ期結果顯示，中位總生存期（mOS）相比對照組未達到預設的優(yōu)效目標。公司決定終止多納非尼單藥治療該適應癥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

       點(diǎn)評：多納非尼是一種口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑類(lèi)小分子抗腫瘤藥物，一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌適應癥已于2021年6月獲批上市。盡管多納非尼單藥治療二線(xiàn)以上晚期結直腸癌試驗失敗，但公司并未被失敗打倒，就多納非尼針對其他適應癥的單藥及聯(lián)合療法正展開(kāi)積極研究，如多納非尼治療局部晚期/轉移性**碘難治性分化型甲狀腺癌Ⅲ期試驗已取得成功。

       圖：甲苯磺酸多納非尼

       數據來(lái)源：澤璟制藥

       （3）11月12日，人福醫藥發(fā)布公告，終止1類(lèi)新藥RF-A089膠囊（ALK抑制劑）的研發(fā)。RF-A089膠囊目前處于Ⅰ期臨床，適應癥為ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

       點(diǎn)評：ALK抑制劑競爭趨于劇烈，目前國內已有5款同靶點(diǎn)藥物上市銷(xiāo)售，2020年底貝達藥業(yè)的恩沙替尼上市，并于2021年順利納入國家醫保目錄。實(shí)際上，在非小細胞肺癌患者中，ALK重排發(fā)生的比例僅為5%，但基于國內龐大的肺癌群體，患者人數依然可觀(guān)。但人福藥業(yè)表示在臨床研究中患者招募趨于困難，側面反映出臨床資源的趨緊和競爭的加劇。

       （4）8月，信立泰發(fā)布公告，擬終止與美國VIRACTA簽訂的關(guān)于“Nanatinostat”的《獨家許可使用協(xié)議》。2018年，信立泰與VIRACTA簽訂協(xié)議，獲得Nanatinostat在中國大陸的獨家許可使用權。Nanatinostat是一款抗腫瘤藥物，與口服抗病毒 藥物聯(lián)用，可用于治療與EB病毒相關(guān)的癌癥，如EB病毒陽(yáng)性淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等。

       點(diǎn)評：信立泰專(zhuān)注于心腦血管領(lǐng)域的創(chuàng )新研發(fā)，化學(xué)藥研發(fā)項目、科研團隊均布局于心腦血管、糖尿病、骨科等慢病用藥。Nanatinostat作為一款腫瘤藥物，與信立泰專(zhuān)注的疾病領(lǐng)域存在一定差異。目前，在制藥企業(yè)整體競爭加劇的大背景下，高度聚焦或許是企業(yè)實(shí)現彎道超車(chē)的關(guān)鍵，而多元發(fā)展的結果往往卻是多元惡化，因此，信立泰雖然是剝離產(chǎn)品管線(xiàn)，但從長(cháng)遠來(lái)看，卻是聚焦的思路之一。

       （5）11月5日，Deciphera公布瑞派替尼在先前接受伊馬替尼治療的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者中的III期臨床研究的最新結果。與舒尼替尼標準治療相比，該研究未能達到改善無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的主要終點(diǎn)。

       點(diǎn)評：2019年6月再鼎醫藥與Deciphera達成協(xié)議，獲得在大中華區開(kāi)發(fā)和商業(yè)化瑞派替尼的獨家授權。2021年3月，國家藥監局批準了瑞派替尼的上市申請，用于包括伊馬替尼在內的3種及以上激酶抑制劑治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。盡管瑞派替尼四線(xiàn)治療GIST取得了成功，但前線(xiàn)治療的臨床失敗無(wú)疑對產(chǎn)品后續的開(kāi)發(fā)產(chǎn)生影響。此外，盡管瑞派替尼二線(xiàn)治療GIST在Ⅰ期臨床中展現出良好的療效，但最終臨床的失敗說(shuō)明早期的臨床證據不一定完全能夠轉化成臨床獲益。

       （6）7月27日，Incyte宣布，FDA拒絕批準公司Retifanlimab用于疾病進(jìn)展或對鉑類(lèi)化療不耐受的局部晚期或轉移性肛管鱗狀細胞癌（SCAC）成人患者的BLA申請。原因一方面在于客觀(guān)緩解率不及預期，另一方面在于試驗納入的患者人數較少。

       點(diǎn)評：2019年，再鼎醫藥以1750萬(wàn)美元的首付款和最高6000萬(wàn)美元的里程碑費用獲得Incyte的PD-1單抗Retifanlimab在大中華區的獨家權利。實(shí)際上，再鼎醫藥針對Retifanlimab正在開(kāi)發(fā)非小細胞肺癌和子宮內膜癌的適應癥，并未參與肛管鱗狀細胞癌的研究。但臨床試驗的失敗依舊引發(fā)了投資者的恐慌，7月27日再鼎醫藥股價(jià)跌幅一度超過(guò)12%。

       總結

       創(chuàng )新藥研發(fā)終止的原因各異，筆者認為，主要包括壯士斷腕（主動(dòng)）和迫不得已（被動(dòng)）。

       壯士斷腕是指企業(yè)在創(chuàng )新藥的研發(fā)中，因市場(chǎng)競爭格局的改變或對未來(lái)市場(chǎng)競爭加劇的擔憂(yōu)，進(jìn)而選擇主動(dòng)暫停研發(fā)。在中國創(chuàng )新藥研發(fā)火熱的大背景下，企業(yè)創(chuàng )新項目如雨后春筍般涌現，但在絢爛的研發(fā)背后，卻往往隱藏著(zhù)冰冷殘酷的商業(yè)化現實(shí)。因此，壯士斷腕或許實(shí)為明智之舉，“早失敗”某些時(shí)刻意味著(zhù)“早獲益“，將資金和精力聚焦于更有希望的戰略品種上。如百奧泰主動(dòng)暫停PD-1抑制劑BAT1306，人福醫藥終止1類(lèi)新藥RF-A089項目，頗有大將風(fēng)范。

       迫不得已是指藥物因療效或安全性不及預期，而遭到藥監部門(mén)的拒絕。藥物研發(fā)如履薄冰，而研發(fā)失敗更是如家常便飯。部分藥物即使順利通過(guò)了最扣人心弦的Ⅱ期臨床，但最終倒在Ⅲ期臨床，遺憾之余不免令人唏噓：畢竟企業(yè)投入了大量的資金和心血，可結果卻不盡人意。

       但或許，這便是藥物研發(fā)的真諦，總是在希望中不斷的失望，又在失望中不斷地希望。藥物研發(fā)如此，生活亦如此吧。