PART. 01

       RANKL/RANK/OPG是骨重建的經(jīng)典途徑

       與骨代謝密切相關(guān)

       “毒入于骨，當破臂作創(chuàng )，刮骨去毒，然后此患乃除耳”

       關(guān)羽于攻打樊城時(shí)右臂中毒箭落馬，此后每逢陰雨之日傷患處常有骨痛感，神醫華佗用破臂刮骨之法為關(guān)羽療傷，期間這位神勇武將面不改色，飲酒食肉，與馬良弈棋談笑，傳以后世刮骨療毒佳話(huà)。

       “刮骨療毒”這簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單的四個(gè)字就給人展現了一幅生動(dòng)而又“肉痛”畫(huà)面，同時(shí)這也是一種極富代表性骨病治療方法。隨著(zhù)人們對骨研究的愈發(fā)深入，刮骨對普羅大眾而言似乎已成為了遙不可及的傳說(shuō)（某些骨髓炎可能仍需要“刮骨”），而現如今反倒是骨質(zhì)疏松和骨腫瘤相關(guān)病癥困擾了相當部分的人群。

       無(wú)論診斷或是治療哪種骨相關(guān)疾病，都離不開(kāi)最直接的三種骨骼細胞：破骨細胞（osteoclast，OC，一種多核細胞），成骨細胞（osteoblast，OB）和骨細胞（osteocyte）。顧名思義，OC與OB互相對立，分別行使骨吸收（bone-resorption）和骨形成（bone-formation）的功能，而骨細胞是成熟的骨組織細胞，對維持骨代謝具有重要作用。嚴格調控的骨轉換取決于OC和OB兩類(lèi)細胞系的平衡，激素、炎癥或細胞因子的變化都可能引發(fā)骨相關(guān)終身性疾病，如骨質(zhì)疏松和骨量增加（骨硬化?。┑?，而OC和基質(zhì)細胞的異常又成為了骨巨細胞瘤發(fā)病的關(guān)鍵因素。

       隨著(zhù)分子生物學(xué)的發(fā)展，信號通路不斷被人們揭露，其中一條和骨代謝密切相關(guān)的經(jīng)典通路成為了人們關(guān)注的焦點(diǎn)，那就是RANKL/RANK/OPG通路（見(jiàn)下圖）。

       來(lái)源：Nagy et al (2015)

       RANK全稱(chēng)Receptor Activator of Nuclear Kappa-B，RANKL是其配體（ligand），OPG為骨保護素（osteoprotegerin）。上世紀90年代末，人們就發(fā)現了RANKL/RANK通路的活化能誘導OC的形成，幾乎在同一時(shí)期， RANKL在活化T淋巴細胞表面也有一定表達，提示免疫介導的慢性炎癥也可能導致骨流失相關(guān)疾病。

       RANKL是腫瘤壞死配體超家族成員11，還被稱(chēng)為破骨細胞分化因子，已知有兩種RANKL的受體，分別是OC膜表面的RANK和主要由OB分泌的可溶性誘捕受體（soluble decoy receptor）OPG。骨吸收刺激因子、多種細胞因子（如MSC-F）都會(huì )促進(jìn)OB的RANKL表達，RANKL讓破骨前體細胞（OC precursor）向OC分化，而OPG的存在能抑制RANKL-RANK通路，從而抑制破骨細胞形成和骨吸收。此外，成熟的OC同樣會(huì )表達RANK和RANKL，以此可延長(cháng)OC存活時(shí)間并增強其骨吸收活性。

       OB和OC的功能還受其他多種激素、細胞因子調控，如甲狀旁腺激素（PTH）及相關(guān)蛋白，類(lèi)固醇激素、1,25(OH)2D3、前列腺素、TNF-α、IL-6、MSC-F、雌二醇（E2）等。其中女性停經(jīng)后E2的顯著(zhù)下降能導致嚴重的骨流失，極大增加了這類(lèi)人群的骨折風(fēng)險。

       此外，骨惡性腫瘤和惡性腫瘤的骨轉移也是破壞正常骨代謝的重要因素，腫瘤微環(huán)境和免疫細胞大量釋放的細胞因子也會(huì )通過(guò)RANKL-RANK通路加速骨的流失，甚至還會(huì )造成令人難以忍受的癌性骨痛。RANKL-RANK通路的機制已在多種動(dòng)物模型中經(jīng)過(guò)驗證，因此科學(xué)家們認為激素替代、OPG和可溶性RANK，或者anti-human RANKL-antibody可作為潛在的治療手段，來(lái)治療骨代謝障礙、骨巨細胞瘤和骨轉移等。

       OPG最早由Amgen的科學(xué)家發(fā)現，由于其體內的藥代動(dòng)參數差，而融合蛋白又存在安全性問(wèn)題，因此研發(fā)策略最終聚焦在了抗RANKL抗體上。在2010年5月26日，全球首 個(gè)抗人RANKL單抗Denosumab（地舒單抗）率先在歐盟上市，同年6月經(jīng)美國FDA批準上市。

       目前地舒單抗分為兩種劑量和兩個(gè)商品名，分別對應了不同的適應癥，見(jiàn)下表。

       表1. 地舒單抗適應癥

       來(lái)源：藥品說(shuō)明書(shū)

       讓“破骨細胞”過(guò)度活躍的RANKL好似“骨毒”，而地舒單抗就如分子水平上的“刮刀”，成為當前以及未來(lái)較長(cháng)時(shí)間的主流藥物。

       PART.

       02

       藥物研發(fā)競爭是一場(chǎng)

       不見(jiàn)槍炮的圍剿之戰

       “三英戰呂布，圍剿之勢不可擋”

       “張飛攔住呂布，與之大戰五十回合不落下風(fēng)，緊接著(zhù)關(guān)云長(cháng)舞起青龍偃月刀加入戰局，呂布同時(shí)與黑紅二臉再戰三十回合而不倒。隨即劉玄德提雙劍助戰，呂布終是不敵，大敗而逃。而劉關(guān)張三人此后聲名鵲起，天下無(wú)人不知。”

       當原研藥核心專(zhuān)利過(guò)期之時(shí)，“獨霸天下”的它會(huì )被不斷涌現的生物類(lèi)似藥等產(chǎn)品“圍攻”，痛失“半壁江山”。截止今年12月24日，全球以RANKL為靶點(diǎn)進(jìn)入臨床階段及提交上市申請的在研品種有24個(gè)，在中國申報的就有16個(gè)，有3家藥企已經(jīng)在中國提交上市申請，詳情見(jiàn)下圖和表2。

       來(lái)源：藥渡數據

       表2. 國內申請上市和進(jìn)入臨床III期的地舒單抗生物類(lèi)似藥競爭格局

       來(lái)源：藥渡數據

       齊魯制藥在2021年8月率先提交了QL1206的上市申請，邁威生物也于同年12月一次性遞交兩款地舒單抗生物類(lèi)似藥（9MW0321/9MW0311）的上市申請，已獲NMPA受理。邁威生物和齊魯制藥的地舒單抗生物類(lèi)似藥適應癥均包含了預防實(shí)體瘤骨轉移發(fā)生的骨相關(guān)事件和絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療，而山東博安生物的BA6101申請上市的適應癥為骨質(zhì)疏松癥的治療。

       其中9MW0321為泰康生物被邁威生物收購前的立項，邁威生物收購后對其藥學(xué)部分進(jìn)行實(shí)質(zhì)性的補充研究，并將該品種推進(jìn)至報產(chǎn)，同時(shí)對9MW0311立項，完成臨床前研究并提交IND申請乃至報產(chǎn)，二者也是國家“重大新藥創(chuàng )制”的課題成果。邁威生物成立僅短短4年多便建立了抗體藥物研發(fā)、生產(chǎn)和營(yíng)銷(xiāo)的全產(chǎn)業(yè)鏈，據招股書(shū)披露截至目前邁威生物已針對自身免疫病、腫瘤、代謝疾病、眼科和感染性疾病研發(fā)了15款產(chǎn)品，其中已報產(chǎn)的項目就有3個(gè)，可謂后起之秀。

       PART.

       03

       國產(chǎn)生物類(lèi)似藥將“瓜分”

       并“拓展”地舒單抗打下的江山

       應用范圍較廣，臨床價(jià)值明確，生物類(lèi)似藥將帶動(dòng)整體市場(chǎng)規模擴大。

       安加維®（120mg/1.7mL/支）在2021年進(jìn)入國家醫保（乙類(lèi)），年治療費用不到2萬(wàn)元，《乳腺癌骨轉移中國專(zhuān)家共識2020版》推薦使用安加維®作為“骨改良藥物”用于預防實(shí)體瘤骨轉移和多發(fā)性骨髓瘤引起的骨相關(guān)事件（SRE），因其僅需每4周皮下注射一次，且治療期間無(wú)需常規監測腎功能，相較雙膦酸鹽具有一定優(yōu)勢，且在癌轉移性患者群體中有一定的安全性數據。

       更低劑量的普羅力®（60mg/1mL/支），在我國僅批準用于高骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，使用方式一般為每半年皮下注射一次，盡管未進(jìn)國家醫保，但年治療費僅約1300元。

       地舒單抗自上市以來(lái)，以約26%的年復合增長(cháng)率從2011年總銷(xiāo)售額的5.5億美元增長(cháng)到2020年的46.6億美元（見(jiàn)下圖），生物類(lèi)似藥的上市將會(huì )加劇地舒單抗市場(chǎng)的競爭，對患者而言有了更多的選擇，經(jīng)濟負擔也會(huì )進(jìn)一步減輕，讓更多的患者得以使用此類(lèi)藥品，屆時(shí)市場(chǎng)規模也會(huì )繼續擴大。

       來(lái)源：Amgen Inc年報數據

       預計在2022年將會(huì )有三家企業(yè)的地舒單抗生物類(lèi)似藥在國內上市。目前邁威生物和齊魯制藥兩家同時(shí)遞交了兩類(lèi)適應癥上市申請，產(chǎn)能大小和銷(xiāo)售推廣力度將會(huì )在很大程度上決定首發(fā)者們能否牢牢把握住機會(huì )，快速在骨病領(lǐng)域打下一片江山。

       參考資料：

       [1]國家衛健委發(fā)布的中國骨質(zhì)疏松流行病學(xué)調查結果（2018）

       [2] Nagy V, Penninger JM. The RANKL-RANK Story. Gerontology. 2015

       [3]邁威生物招股書(shū).

       [4] Yao D, Huang L, Ke J, Zhang M, Xiao Q, Zhu X. Bone metabolism regulation: Implications for the treatment of bone diseases. Biomed Pharmacother. 2020

       [5] Udagawa N, Koide M, Nakamura M, Nakamichi Y, Yamashita T, Uehara S, Kobayashi Y, Furuya Y, Yasuda H, Fukuda C, Tsuda E. Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways. J Bone Miner Metab. 2021