緣起

       CD47與PD-L1在多種類(lèi)型腫瘤中都與免疫抑制相關(guān)；

       CD47與PD-L1均受到原癌基因MYC的調節

       以免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫療法已經(jīng)滲透到多種常見(jiàn)腫瘤的1~3線(xiàn)治療，有著(zhù)廣闊的市場(chǎng)前景，在藥企產(chǎn)品管線(xiàn)中具有重要的戰略意義。潛在的聯(lián)用可能性使得PD-1/PD-L1抗體成為撐起藥企腫瘤領(lǐng)域未來(lái)布局的基石。

       早在數年前PD-1/PD-L1抗體剛剛嶄露頭角之時(shí)，領(lǐng) 先 企業(yè)已開(kāi)始尋找下一個(gè)潛力靶點(diǎn)，或者開(kāi)始計劃給PD-1/PD-L1抗體配上一個(gè)“搭檔”，期望能改善單藥應答率有限（10%~35%）、持續治療中逐漸出現耐藥性或者復發(fā)等問(wèn)題。CD47作為天然的免疫檢查點(diǎn)，在腫瘤微環(huán)境中可與巨噬細胞表面的信號調節蛋白α(SIRPα)結合，并發(fā)出“don't eat me”信號以逃避免疫監視。因此，CD47自然成為了一個(gè)極具吸引力的目標。國外的Forty Seven、Trillium和國內的宜明昂科、天境生物等企業(yè)紛紛入局，通過(guò)不斷改進(jìn)技術(shù)細節，逐步減少了CD47靶向藥物對紅細胞、血小板的“誤傷”，安全性有了明顯提高。

       PD-L1及CD47均在腫瘤細胞中呈現高表達，并且能夠被MYC同步調節。腫瘤細胞表達的MYC能夠通過(guò)作用于先天性和獲得性免疫細胞以及細胞因子來(lái)調節腫瘤微環(huán)境，激活MYC可以上調CD47及PD-L1的表達(MYC可以直接作用于CD47及PD-L1的啟動(dòng)子，進(jìn)而調節其mRNA、蛋白的表達水平)，進(jìn)而導致免疫抑制及腫瘤增生[1]。

       已有多家科研機構在動(dòng)物水平驗證了同時(shí)阻斷CD47和PD-L1進(jìn)行腫瘤免疫治療的思路，同時(shí)藥企也根據靶標特點(diǎn)不斷改進(jìn)這一思路實(shí)施中的分子設計，一方面可以降低單個(gè)靶點(diǎn)的親和力來(lái)降低副作用，另一方面通過(guò)協(xié)同富集效應特異性作用于腫瘤微環(huán)境。以輝瑞發(fā)表的CD47/PD-L1雙特異抗體臨床前研究數據為例，其雙抗采用Knob-Into-Hole設計防止兩個(gè)重鏈錯配，同時(shí)采用共同輕鏈技術(shù)防止重鏈和輕鏈錯配。為減少抗體對表達CD47細胞的正常細胞的結合，其抗體設計成為對PD-L1有高親合力而對CD47有較低的親合力（0.227 nM VS 59.5 nM）。同時(shí)為了增加抗體的藥效采用了IgG1亞型，具有ADCP和ADCC等效應[2]。雙特異抗體對PD-L1的高結合使其選擇性地結合于腫瘤微環(huán)境中表達PD-L1的細胞，也進(jìn)一步減少了對紅細胞的結合。在小鼠模型中，CD47/PD-L1雙抗的治療效果明顯優(yōu)于單抗的治療效果，且優(yōu)于兩個(gè)單抗的聯(lián)合治療。CD47/PD-L1雙抗激活CD8+T細胞并增加腫瘤中CD8+T細胞的數量，同時(shí)還可以激活部分天然免疫途徑，如Toll樣受體相關(guān)通路等。雙抗治療使TAM（腫瘤相關(guān)巨噬細胞）抗原處理與提呈相關(guān)基因表達上調，并且調控cDC1、cDC2和mregDC細胞。

       競爭格局

       當一個(gè)問(wèn)題存在多個(gè)潛在解決方案時(shí)，意味著(zhù)格局未定，入局者皆有機會(huì )。

       為了達到同時(shí)阻斷CD47及PD-1/PD-L1的目的，各企業(yè)依據自有資源，分別開(kāi)展CD47靶向藥物與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)用，或者直接開(kāi)發(fā)雙特異性抗體。多數項目臨床研究尚處于早期階段，目前公布的數據有限。孰優(yōu)孰劣還需積累更多臨床結果才能判斷。

       表1. CD47靶向藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗情況，來(lái)源：藥渡數據

       目前已進(jìn)入臨床階段的CD47雙抗，除翰思生物選用了PD-1和CD47的靶點(diǎn)組合之外，主流選擇均為PD-L1和CD47組合。

       表2. 進(jìn)入臨床階段的CD47/PD-(L)1雙抗競爭格局分析，來(lái)源：藥渡數據

       *另外，國內的南京圣和、百奧泰、宜明昂科和天境生物科技也布局了CD47/PD-L1雙抗，處在臨床前階段，即將進(jìn)入臨床

       HX-009

       HX009是由翰思生物研發(fā)的CD47/PD-1雙特異性抗體，已在澳洲和中國同時(shí)開(kāi)展I期、II期臨床試驗。HX009可通過(guò)阻斷CD47提高巨噬細胞的吞噬作用，激活CD8+ T細胞的免疫應答，并且通過(guò)阻斷PD-1使T細胞再次激活。HX009在澳大利亞的一項I期臨床研究旨在評估HX009注射液在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和耐受性，以及藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性，并采用RECIST 1.1標準評估其在實(shí)體瘤上的初步抗腫瘤療效。數據顯示：截止2021年4月，澳大利亞的7個(gè)劑量組已經(jīng)完成劑量遞增入組，共計入組21名患者，暫未觀(guān)察到劑量限值性**及最 大耐受劑量，安全性和耐受性良好。在完成至少一次腫瘤評估的20名患者中：3名患者(15%)達到部分緩解（PR），客觀(guān)緩解率（ORR）為15%；7名患者(35%)達到疾病穩定（SD），疾病控制率（DCR）為50%。

       6MW3211

       6MW3211是邁威生物利用雙特異性/雙功能抗體開(kāi)發(fā)平臺自主研發(fā)的創(chuàng )新藥物，已于2021年7月和2021年8月先后獲得NMPA和FDA臨床許可，目前已經(jīng)啟動(dòng)國際多中心I期臨床研究。通過(guò)共輕鏈技術(shù)將輕鏈氨基酸序列高度同源的兩株人源化抗體進(jìn)行了改造，構建成一株具有類(lèi)似天然抗體結構的抗PD-L1/CD47雙特異性抗體[3]。一側Fab與PD-L1結合，阻斷PD-L1與PD1的結合，消除PD-1信號傳導通路的免疫抑制，恢復T細胞發(fā)現和攻擊腫瘤細胞的免疫功能；與PD-L1結合使6MW3211在腫瘤組織富集，并通過(guò)另一側Fab靶向CD47，阻斷其與SIRP-α的結合，解除CD47介導的免疫抑制信號，從而更為有效地解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，調動(dòng)T細胞和巨噬細胞共同參與對腫瘤細胞的清除。

       來(lái)源：邁威生物招股書(shū)

       此外，6MW3211的CD47結合臂具有僅特異性結合腫瘤細胞而不結合人紅細胞的差異化特點(diǎn)，降低了CD47抗體的紅細胞**風(fēng)險，避免了由于紅細胞受體占位導致的血藥濃度偏低問(wèn)題。臨床前藥理毒理研究顯示，6MW3211在多種實(shí)體瘤和血液瘤動(dòng)物模型中表現出良好的動(dòng)物安全性和明確的腫瘤抑制活性。

       此外邁威生物還布局了6MW3411，一種同類(lèi)首創(chuàng )的PD-L1和NK細胞免疫檢查點(diǎn)雙特異性抗體，有望2022年進(jìn)入臨床研究階段。6MW3411能夠協(xié)同解除腫瘤微環(huán)境NK和T細胞免疫抑制，具有腫瘤細胞T細胞橋接功能，增進(jìn)抗腫瘤效果。引入了納米抗體設計，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)化，表達量>6g/L，產(chǎn)品質(zhì)量可控。6MW3411與6MW3211相互呼應，體現出系統化的管線(xiàn)布局策略。

       臨床價(jià)值&市場(chǎng)前景

       CD47的加入，不僅是對PD-L1抑制劑的補充和升級，而是兼顧了先天性和適應性抗腫瘤免疫反應，有望成為新一代廣譜抗腫瘤療法。

       多項臨床試驗和真實(shí)世界研究表明單獨阻斷PD-L1不足以應對腫瘤微環(huán)境的多重免疫逃逸機制，需要聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)拮抗分子以提高患者的獲益。而大多數在研的CD47靶向藥物，無(wú)論是改變IgG亞型、改造Fc結構域去除殺傷效果、降低/去除紅細胞結合能力，單藥的療效都還很局限甚至無(wú)效，因此與PD-L1抑制劑聯(lián)用是很自然的選擇之一?？紤]到生產(chǎn)成本、特異性、用藥依從性和未來(lái)多藥聯(lián)用/序貫使用的可能性，長(cháng)遠來(lái)看直接開(kāi)發(fā)雙特異性抗體不失為一種高效的策略。

       CD47的加入，不僅是從作用機制上彌補PD-L1抑制劑的局限性，而是聯(lián)合兩類(lèi)廣譜作用的靶點(diǎn)，并兼顧了先天性和適應性抗腫瘤免疫反應[4]。雙重阻斷的干預實(shí)際上是協(xié)同效應下的彼此成就，在進(jìn)一步降低免疫檢查點(diǎn)逃逸的同時(shí)，也釋放了阻斷CD47的獨特 效應，橋接了先天性免疫系統（巨噬細胞吞噬作用）和適應性免疫系統（激活的巨噬細胞可以將腫瘤抗原遞呈給T細胞，具有抗腫瘤免疫放大效應；臨床前數據提示阻斷CD47之后CD8+T細胞將被激活并且釋放更多的IFN-γ）。如果前序使用化療甚至溶瘤病毒等干預措施，有可能進(jìn)一步增強CD47/PD-L1雙抗的療效。因此, CD47/PD-L1雙抗可能不僅僅是升級版的PD-L1抗體，而是有望成為新一代廣譜抗腫瘤療法。

       依據國內PD1/PD-L1抗體已獲批的1~3線(xiàn)抗腫瘤用法，結合多家機構的預測，預計國內PD1/PD-L1核心適用人群在200萬(wàn)人以上。隨著(zhù)醫保談判之后用藥費用的降低和新適應癥的陸續獲批，實(shí)際用藥人群有望達到70萬(wàn)人以上。其中有一定的比例可以陸續換用CD47/PD-L1雙抗，主要增長(cháng)驅動(dòng)在于實(shí)體瘤當中的臨床數據積累，具備較多的可能性，應用前景廣闊?，F有支付體系對于雙抗這類(lèi)新型藥物的接受能力可能是重要的限制因素。

       參考資料：

       [1]Ca Sey S C , Tong L , Li Y , et al. MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1. Science, 2016.

       [2]Shih-Hsun Chen , Pawel K Dominik , Jessica Stanfield et al. Dual checkpoint blockade of CD47 and PD-L1 using an affinity-tuned bispecific antibody maximizes antitumor immunity. J Immunother Cancer, 2021.

       [3]邁威生物招股書(shū).

       [4]高向征, 梁可瑩, 梅圣圣,等. 聯(lián)合靶向免疫檢查點(diǎn)CD47與PDL1的抗腫瘤研究進(jìn)展. 中國細胞生物學(xué)學(xué)報, 2021.