2018年，電影《我不是藥神》上映，道盡許多中國患者在抗癌路上無(wú)藥可醫、有藥難醫的艱難，引發(fā)社會(huì )強烈反響。

       劇中患者苦苦追尋的印度抗癌神藥“格列衛”（BCR-ABL抑制劑）（TKI）一夕之間被大眾熟知，而其背后所治療的慢性髓細胞白血?。–ML）也開(kāi)始更多地被人關(guān)注。

       事實(shí)上，近些年隨著(zhù)在我國上市的國內外一、二代TKI藥物逐漸增多，集采以及醫保談判等政策，我國CML治療現狀早已有了大大改善。

       然而，盡管有了長(cháng)足進(jìn)步，但TKI耐藥仍然是中國乃至全球醫學(xué)界多年來(lái)難以克服的棘手難題。其中比較典型的就是許多對第一、二代TKI耐藥的中國CML患者，依然面臨無(wú)藥可醫治的困境。

       而如今，這一亟待滿(mǎn)足的臨床需求終于迎來(lái)振奮人心的好消息。

       11月25日，中國國家藥監局（NMPA）官網(wǎng)顯示，亞盛醫藥-B(06855)全資子公司廣州順健生物的原創(chuàng )1類(lèi)新藥奧雷巴替尼（耐立克®）正式獲批。

       12月17日，在獲批20余天后，奧雷巴替尼在亞盛醫藥位于蘇州的全球總部、研發(fā)中心舉行了隆重的全球首發(fā)上市會(huì )。值得注意的是，這也是亞盛醫藥全球總部的首次啟用與公開(kāi)亮相。

       奧雷巴替尼是口服第三代BCR-ABL抑制劑，對BCR-ABL以及包括T315I突變在內的多種BCR-ABL突變體有突出效果。

       至此，我國正式開(kāi)啟三代“格列衛”治療時(shí)代。

       那么，奧雷巴替尼的問(wèn)世背后有哪些故事？這款耐藥性搶眼的新藥將為CML患者帶來(lái)哪些現實(shí)之需的意義？除CML以外，它未來(lái)還有哪些適應癥潛力？同時(shí)，奧雷巴替尼對于打響亞盛醫藥商業(yè)化第一槍的意義又如何？

       ……

       國產(chǎn)首 個(gè)第三代 “格列衛”誕生記

       在中國醫藥界，亞盛醫藥有兩個(gè)讓人印象深刻的標簽：

       一是聚焦新型細胞凋亡靶向療法，抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等多條產(chǎn)品線(xiàn)的領(lǐng) 先布局，旨在走在全球科研前沿。

       二是被稱(chēng)為“孤兒藥之王”，僅2020年一年，亞盛醫藥就獲得FDA 10項孤兒藥資格認定，截至目前共有12項孤兒藥資格認定，在中國醫藥界遙遙領(lǐng) 先。

       其中，奧雷巴替尼是亞盛醫藥獲得美國FDA孤兒藥認定的藥品之一，但卻不是其主打的“細胞凋亡”管線(xiàn)，那么，為何奧雷巴替尼會(huì )成為亞盛醫藥打響上市第一槍的產(chǎn)品呢？

       這其中主要的緣由，來(lái)自創(chuàng )始人楊大俊對于公司整體戰略的布局考慮。

       2012年，在亞盛醫藥成立的第3年，為了平衡需要長(cháng)期孵化的”細胞凋亡“產(chǎn)品管線(xiàn)，楊大俊考慮為公司尋找一些相對成熟的靶點(diǎn)。

       如何選擇這樣的靶點(diǎn)，楊大俊的原則是:

       1.解決臨床迫切需求的；

       2.不做me too；

       3.靶點(diǎn)相對成熟，針對耐藥、突變的二代、三代的藥。

       有了這樣的思路后，亞盛醫藥引進(jìn)了奧雷巴替尼。那時(shí)，全球第一款第三代BCR-ABL抑制劑普納替尼還未獲批上市，而針對第一、二代BCR-ABL抑制劑的耐藥問(wèn)題卻亟待解決。

       據楊大俊回憶，在引進(jìn)奧雷巴替尼項目初期，這款產(chǎn)品還處于實(shí)驗室階段的化合物階段，亞盛醫藥需要把這款產(chǎn)品從臨床設計、臨床試驗、生產(chǎn)制造等所有環(huán)節從頭開(kāi)始摸索開(kāi)發(fā)。

       而其中最讓他印象深刻的就是奧雷巴替尼啟動(dòng)臨床試驗的難忘經(jīng)歷——

       2016年，亞盛醫藥在北大人民醫院正式開(kāi)始了奧雷巴替尼的臨床試驗。

       “那時(shí)，北大人民醫院在此之前，還沒(méi)有給任何一個(gè)原創(chuàng )的新藥化合物做臨床的先例，因此對于醫院和企業(yè)還有PI而言，奧雷巴替尼的臨床試驗一切都只能摸著(zhù)石頭過(guò)河，許多必需的離心機、冰箱等實(shí)驗設備還需要專(zhuān)門(mén)去搜尋，再一一驗證后才能使用……”談及那時(shí)的難忘場(chǎng)景，楊大俊表示：“這對于我們各方都需要承擔極大的挑戰和壓力”。

       此后，有了國內試驗得出的優(yōu)秀臨床數據，奧雷巴替尼開(kāi)啟了出海征程。

       據悉，在美國MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）——全球最 大、最好的癌癥中心的白血病系主任Hagop Kantarjian博士第一次看到奧雷巴替尼的安全性數據時(shí)，就感到眼前一亮，他毫不猶豫地說(shuō)道：“好，我來(lái)做它的PI。”

       值得一提的是，Hagop Kantarjian博士曾主導過(guò)美國一代、二代、三代“格列衛”的臨床試驗。

       因此，楊大俊感慨道：”當時(shí)，Hagop Kantarjian博士的肯定對我們團隊是一個(gè)極大的鼓舞。有了這份支持和信心后，我們也就在后期快速地啟動(dòng)了奧雷巴替尼在美國的臨床實(shí)驗，取得了非常優(yōu)秀的臨床效果，后來(lái)我們在美國依次申請到了孤兒藥資格、快速通道……”

       很快，到了2018年，奧雷巴替尼的第一次first in human臨床實(shí)驗遞交ASH，就獲得口頭報告，事實(shí)上，這是一件非常難得的事情。

       2019年奧雷巴替尼還獲得best of ASH提名，至今已經(jīng)連續4年入選ASH口頭報告。通過(guò)ASH的展示平臺，奧雷巴替尼的臨床數據受到了國內外專(zhuān)家的越來(lái)越多的認可。

       今年ASH數據顯示：

       截至2021年9月30日，HQP1351-CC201共入組41例CML-CP患者，其中32例（78%）完成了≥12個(gè)周期?；€(xiàn)時(shí)沒(méi)有反應的受試者在≥12個(gè)治療周期后，CHR達到100%。MCyR為81%，CCyR率為68%，MMR率為56%。至數據截止日期，CML-CP受試者PFS率為91.9%（76.9%-97.3%），總生存（OS）率為95%（81.5%-98.7%）。

       截至2021年9月30日，HQP1351-CC202共入組23例CML-AP患者，其中14例（61%）完成了≥12個(gè)周期，基線(xiàn)時(shí)沒(méi)有反應的受試者在≥12個(gè)治療周期后，血液學(xué)深度緩解率（MaHR）達到74%，CHR率為70%，MCyR率為52%，CCyR率為52%，MMR率為48%。至數據截止日期，CML-AP受試者PFS率為61.8%（37.6%-78.9%），OS率為69.1% （45.8%-83.9%）。

       從一代到三代，奧雷巴替尼填補臨床空白，未來(lái)潛力如何？

       從第一代“格列衛”伊馬替尼問(wèn)世，到如今奧雷巴替尼問(wèn)世，恰好走過(guò)了20年。在這樣特殊的時(shí)間節點(diǎn)，這樣兩個(gè)重要事件，對于CML治療領(lǐng)域都意義非凡。

       第一代：

       2001年5月，第一代BCR-ABL抑制劑——諾華伊馬替尼（格列衛）問(wèn)世，被譽(yù)為是人類(lèi)抗癌史上難以復制的奇跡，創(chuàng )造了腫瘤靶向治療時(shí)代。在2001年，誕生之前，CML患者的五年生存率不到30%。

       2002年，伊馬替尼在中國獲批上市。2013年，豪森藥業(yè)首仿甲磺酸伊馬替尼在我國獲批上市。

       伊馬替尼的問(wèn)世讓“CML”成為一種可控的慢性疾病，但是伊馬替尼耐藥性的出現，造成了又一棘手的醫學(xué)難題。

       第二代：

       而后，百時(shí)美施貴寶達沙替尼、諾華尼洛替尼推出，第二代BCR-ABL抑制劑在”CML”的一線(xiàn)和二線(xiàn)治療中逐漸占據了重要地位。

       2009年，尼洛替尼在中國獲批上市。

       2011年，達沙替尼在中國獲批上市。

       2013年，正大天晴成功拿下達沙替尼首仿上市。

       2020年，石藥歐意再度拿下達沙替尼“二仿”上市。

       此外，2019年11月，豪森藥業(yè)1類(lèi)創(chuàng )新藥、新型二代BCR-ABL抑制劑——氟馬替尼獲批上市，被認為是升級版的“格列衛”。

       然而，在第二代BCR-ABL抑制劑使用過(guò)程中，耐藥性問(wèn)題仍然存在，因此能有效克服第一、二代藥物的耐藥缺陷的藥物成為臨床上的剛需。

       第三代：

       2012年，全球第一款第三代BCR-ABL抑制劑普納替尼在美國上市，但截止目前，普納替尼依然尚未在中國獲批。

       值得注意的是，普納替尼曾因“危及生命的血栓和血管重度狹窄”的相關(guān)風(fēng)險，被FDA要求暫停銷(xiāo)售和推廣，而后由于該藥是T315I基因突變型CML患者的唯一選擇，FDA通過(guò)限制適應癥、添加黑框警示與治療相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成和肝 臟**風(fēng)險，在安全監控下再次批準其上市。

       此后，第三代BCR-ABL抑制劑在全球長(cháng)達9年無(wú)新藥獲批。

       如今，2021年11月25日，我國首 個(gè)第三代 “格列衛”奧雷巴替尼正式上市。為我國對第一、二代BCR-ABL抑制劑耐藥的中國CML患者帶來(lái)全新希望，填補了臨床空白。

       事實(shí)上，近些年，隨著(zhù)第一、二代TKI藥物使用規模擴大，這一部分耐藥患者也正在逐步增多，臨床需求越來(lái)越迫切。

       ▲奧雷巴替尼臨床進(jìn)展，來(lái)源：亞盛醫藥官網(wǎng)

       同時(shí)，奧雷巴替尼也成為了全球獲批的第二款第三代藥物。

       2020年5月，奧雷巴替尼已經(jīng)接連獲得美國FDA授予的孤兒藥資格和審評快速通道資格；上個(gè)月又獲得了歐盟孤兒藥資格認證，臨床數據安全性、有效性受到國際認可。對于將來(lái)奧雷巴替尼遲早將在國際市場(chǎng)上迎戰普納替尼的情況，楊大俊表示：

       “普納替尼還是有著(zhù)自身一定的優(yōu)勢，目前其適應癥正在不斷擴展，臨床應用和安全性也在不斷被證明，并且已經(jīng)擁有了比較大的市場(chǎng)份額。在這樣的情況下，奧雷巴替尼一定要從臨床數字上發(fā)力，找到差異化，做出更優(yōu)秀的療效，才能出奇制勝。”

       此外，值得注意的是，目前奧雷巴替尼還有多項其它適應癥正在研發(fā)中，從亞盛醫藥官網(wǎng)上來(lái)看，除了BCR-ABL靶點(diǎn)以外，奧雷巴替尼對其它的KIT、PDGF等激酶也是有效的，是一個(gè)多激酶靶點(diǎn)的抑制劑，適應癥不僅限于CML，還有胃腸間質(zhì)瘤，以及其它實(shí)體瘤等，未來(lái)還有更大的潛力空間。

       最后，值得關(guān)注的是，伴隨著(zhù)奧雷巴替尼的上市，十余年來(lái)低調深耕原始創(chuàng )新的亞盛醫藥，也正式迎來(lái)成果收獲階段，全新開(kāi)啟“創(chuàng )新研發(fā)+商業(yè)化”時(shí)代。

       據悉，為了奧雷巴替尼的商業(yè)化之路，早在今年9月，亞盛醫藥已經(jīng)與康圣環(huán)球、思派健康科技等企業(yè)達成戰略合作，旨在進(jìn)一步推動(dòng)中國CML患者的精準化治療。

       而前不久亞盛醫藥和信達生物達成16億元“商業(yè)、研發(fā)、股權”現象級合作后，外界對于這家公司的產(chǎn)品管線(xiàn)落地更加充滿(mǎn)期待，對于其將如何迎接商業(yè)化大考也更加關(guān)注，未來(lái)，奧雷巴替尼上市將會(huì )給亞盛醫藥帶來(lái)那些收獲？信達生物又將給亞盛醫藥注入怎樣的動(dòng)力？新浪醫藥將持續關(guān)注。