1、HER2+乳腺癌ADC逐漸打入早期治療
約15-20%的乳腺癌是HER2陽(yáng)性的。當前HER2+乳腺癌治療藥物市場(chǎng)還是由羅氏主導。HER2+單抗藥物的成功開(kāi)發(fā)，起始于赫賽汀，并且后續還有Perjeta和Kadcyla鞏固HER2+乳腺癌的市場(chǎng)，將晚期乳腺癌一二線(xiàn)治療，新輔助和輔助治療都打入適應癥，這三個(gè)藥物在2021年前三季度的總收入占羅氏總收入約一半。特別是Kadcyla成為第一個(gè)批準用于乳腺癌輔助治療的ADC藥物，這個(gè)重要的突破目前也受到來(lái)自AZ的挑戰。
▲羅氏HER2資產(chǎn)在2021年前3季度收入占比約一半
第一三共和AZ聯(lián)合開(kāi)發(fā)的HER2+ ADC藥物Enhertu今年前三季度在日本以外的全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額為2.93億美元，在乳腺癌領(lǐng)域獲批的適應癥只有HER2+晚期乳腺癌三線(xiàn)或以上治療，基于Destiny-Breast 01研究結果獲得了加速批準。今年在ESMO上公布的Destiny-Breast 03研究讓Enhertu成為HER2+乳腺癌治療領(lǐng)域矚目的焦點(diǎn)，在這個(gè)試驗與Kadcyla在HER2+二線(xiàn)治療人群進(jìn)行頭對頭比較，截至2021年5月21日，共隨機入組524名患者。中位年齡為54歲（20-83歲）。PFS的風(fēng)險比（HR）為0.2840（P=7.8 x 10-22）；T-DXd的中位PFS未達到，而T-DM1的中位PFS為6.8個(gè)月。OS目前數據未成熟，但也顯示了優(yōu)勢的趨勢。在SABCS 2021會(huì )議上還公布了Destiny-Breast 03研究的亞組分析結果，與總體人群療效一致。
▲Destiny-Breast 03顯示Enhertu的PFS顯著(zhù)優(yōu)于Kadcyla
有意思的是，在SABCS 2021會(huì )議上，Enhertu還公布了名為DAISY的II期生物標志物研究，納入了三組晚期乳腺癌患者，即HER2高表達、低表達和無(wú)表達患者，結果顯示HER2高表達組應答率為69%（47/68）、低表達組為33%（24/72）、無(wú)表達組為31%（11/36），PFS三組分別為11.1、6.7和4.2個(gè)月。Enhertu對于HER2低表達和無(wú)表達人群都有效果，ORR與化療類(lèi)似，這可能也是與ADC藥物旁觀(guān)者效應特性有關(guān)。
Enhertu的Destiny-Breast系列試驗還在向更前線(xiàn)的治療探索，從末線(xiàn)治療到前線(xiàn)，目前其他在研的采用了新型載荷Her2 ADC也采取這樣的策略，包括Byondis公司的trastuzumab duocarmazine在開(kāi)展末線(xiàn)研究，和榮昌生物的disitamab vedotin，在用于有肝轉移HER2+乳腺癌的研究。
除了ADC的進(jìn)展之外，盡管PD-(L)1抑制劑對于HER2+乳腺癌并未顯示效果，但是目前有不少?lài)L試與HER2+靶向藥物聯(lián)用，包括羅氏正在開(kāi)展Trastuzumab Emtansine與Atezolizumab或安慰劑連用于HER2+且PD-L1陽(yáng)性的晚期乳腺癌中?？祵幗苋鹪赟ABCS 2021會(huì )議上公布了KN026（抗HER2雙特異性抗體）聯(lián)合KN046（PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體）治療轉移性HER2+乳腺癌患者初步結果，入組36例受試者中多數已經(jīng)接受3線(xiàn)以上HER2靶向治療，22例可評估患者中ORR為50%，1例達到CR,mPFS為5.6個(gè)月。盡管目前數據有限，但也為末線(xiàn)患者無(wú)化療方案提供選擇性。
2、CDK4/6抑制劑前線(xiàn)探索的憂(yōu)喜
CDK4/6抑制劑也在向前線(xiàn)治療探索。目前上市的三大CDK4/6抑制劑中，輝瑞以CDK4/6抑制劑Ibrance的上市成為HR+/HER2-領(lǐng)域領(lǐng)導者，去年為輝瑞公司貢獻了50億美元，一直希望將Ibrance能批準用于前線(xiàn)乳腺癌，但連續兩個(gè)早期人群試驗失敗，Pallas研究用于HR+/Her2-ve早期乳腺癌的男性和女性，Penelope-B試驗完成新輔助化療和腫瘤切除術(shù)后仍有浸潤性疾病、存在高復發(fā)風(fēng)險的HR+/HER2-早期乳腺癌，試驗結果沒(méi)有達到延長(cháng)iDFS（侵襲性無(wú)病生存）的主要終點(diǎn)。
而禮來(lái) (Lilly) 的CDK4/6抑制劑Abemaciclib于2021年10月13日獲得批準用于輔助治療HR 陽(yáng)性、Her2陰性、淋巴結陽(yáng)性、復發(fā)風(fēng)險高且Ki-67評分至少為20%的乳腺癌患者，盡管無(wú)論Ki-67分數，在高復發(fā)風(fēng)險患者中已經(jīng)顯示了iDFS優(yōu)勢,但在Ki-67≥20%中療效更為顯著(zhù)，所以獲批加上了這一人群限制，這是第一個(gè)FDA批準的用于乳腺癌輔助治療的CDK4/6抑制劑。在今年ESMO會(huì )議上更新的2年和3年DRFS（無(wú)遠處轉移生存），同樣證明了Abemaciclib對于高風(fēng)險HR陽(yáng)性人群輔助治療的有效性。但對于細胞增殖標志物Ki-67 分數的要求可能會(huì )限制一部分市場(chǎng)機會(huì )。
▲長(cháng)期隨訪(fǎng)證明了Abemaciclib作為輔助治療有效性
另一個(gè)也在沖擊輔助治療市場(chǎng)的還有諾華的Ribociclib ，其正在進(jìn)行的NATALEE試驗將于明年年底發(fā)布結果，與MonarchE研究不太一樣的是，NATALEE納入的是中危和高?；颊呷巳?，而從MonarchE成功的結果看，對于高危人群來(lái)說(shuō)療效更為明確，所以Natalee試驗成功與否可能也會(huì )與最終納入不同風(fēng)險程度患者比例有關(guān)。
3、SERD的崛起
氟維司群是選擇性雌激素受體降解劑（SERD），是唯一被批準用于治療乳腺癌的藥物，可作為 ER 下調劑。隨著(zhù)專(zhuān)利過(guò)期，AZ也在為這個(gè)昔日重磅炸 彈藥物尋找繼承者，Camizestrant，是一個(gè)口服選擇性ER降解劑（ngSERD），但無(wú)論其SERENA-2用于二線(xiàn)治療，或者SERENA-4目標一線(xiàn)治療人群的試驗都需要到2022年后才有初步結果。
▲目前處于臨床的主要SERD有有效性和安全性對比
下一代口服SERD抑制劑競爭也十分激烈。賽諾菲公布了SERD amcenestrant名為AMEERA-1的研究：amcenestrant聯(lián)合靶向抗癌藥CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）在HR+/ HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌，結果顯示ORR為34%、CBR為74%。這是賽諾菲重組腫瘤業(yè)務(wù)的重要一步。其關(guān)鍵III期針對二線(xiàn)治療人群的AMEERA-3需要推遲到明年才有結果。
而最 先公布III期試驗結果的會(huì )是Radius公司的Elacestrant，EMERALD試驗要求必須使用過(guò)CDK4/6抑制劑，這也是這個(gè)試驗與其他ER降解劑二線(xiàn)治療試驗設計最 大區別，主要終點(diǎn)包括了全人群的PFS和ESR1突變人群的PFS。ESR1在原發(fā)性乳腺癌中突變率很低，不到5%，但在接受過(guò)內分泌治療進(jìn)展后患者中比例可增加至約30%。SABCS 2021會(huì )議上結果顯示在所有人群均相對氟維司群PFS有提高。
▲EMERALD試驗結果
除此之外，輝瑞與Arvinas合作，獲得了PROTAC SERD ARV-471，認為對ER蛋白可進(jìn)行多輪降解使得效力更高。SABCS 2021也報告了初步療效結果，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，截至2021年6月6日，50名患者接受單藥遞增治療。未達到最 大耐受劑量且未觀(guān)察到劑量限制性** (DLT)。最常見(jiàn) (≥ 10%) 的治療相關(guān)不良事件 （TRAE）是惡心（24%）、疲勞（12%）和嘔吐（10%），在可評估臨床獲益（確認完全緩解、部分緩解或疾病穩定≥ 24 周）的34名患者中，CBR為41%。并在接受過(guò)CDK 4/6抑制劑治療的患者中表現出令人鼓舞的臨床活性（41% CBR）。ARV-471現在正在VERITAC II期單藥研究，每天一次200mg和 500mg。
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