最近，奧密克戎變異毒株洶涌來(lái)襲，新冠肺炎疫情仍在全球肆虐。好在，除了新冠**以外，新冠治療藥物也陸續傳來(lái)利好消息。

       12月6日，君實(shí)生物和禮來(lái)研發(fā)的埃特司韋單抗和巴尼韋單抗的雙抗體療法（以下簡(jiǎn)稱(chēng)君實(shí)禮來(lái)雙抗體療法）獲美國FDA擴大緊急使用授權（EUA），將新增納入特定高風(fēng)險兒科人群（從出生至12歲以下），這也是全球首 個(gè)也是目前唯一覆蓋12歲以下人群的中和抗體療法。

       12月8日，國家藥監局應急批準騰盛博藥子公司新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液（BRII-198）注冊申請。我國首 家獲批的自主知識產(chǎn)權新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物由此誕生。

       與此同時(shí)，美國FDA授予阿斯利康的長(cháng)效新冠病毒中和抗體Evusheld（AZD7442）緊急使用授權，用于特定成人和青少年（年齡≥12歲，體重≥40公斤）的新冠病毒感染暴露前預防。

       可如果從股價(jià)表現來(lái)看，同樣是手握中和抗體療法，騰盛博藥年內暴漲超過(guò)90%，而君實(shí)生物今年以來(lái)AH股均持續下跌，年內跌幅均超過(guò)25%。

       不禁讓人產(chǎn)生疑惑，為何股價(jià)漲幅差異會(huì )如此之大？后續君實(shí)生物又能否借助新一輪疫情的爆發(fā)以及研發(fā)管線(xiàn)的推進(jìn)，扭轉股價(jià)頹勢呢？

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       形形色 色的新冠治療藥物

       除了常規的物理防護（隔離）和**接種以外，中和抗體和小分子口服藥也是抵御新冠疫情極其重要的防護壁壘。

       目前，全球正在研發(fā)的新冠治療藥物涵蓋大分子藥物（干擾素、中和抗體、抗細胞因子抗體）、小分子口服藥、其他注射劑等。

       新冠治療藥物梳理

       （ 資料來(lái)源：新冠肺炎診療方案，COVID-19 Treatment Guidelines，各公司公告，國盛證券）

       對比來(lái)看，不同的藥物有著(zhù)不同的特點(diǎn)，也各有優(yōu)劣勢。

       大分子生物藥的特點(diǎn)在于，不僅免疫原性顯著(zhù)、分子結構復雜不易被仿制，而且具有多效性（可作用于多種組織或細胞，發(fā)揮多種藥理作用）、特異性強、安全性高（少量即可產(chǎn)生顯著(zhù)療效，副作用小、**低）。

       例如，中和抗體就屬于大分子生物藥，是從新冠肺炎康復患者血清中分離獲得高活性中和抗體，從而有效阻止病毒感染細胞。

       相比于一般只能注射給藥、制備工藝相當復雜的大分子生物藥，分子結構簡(jiǎn)單、容易被仿制的小分子藥物也有其獨有的優(yōu)勢。

       一則，由于小分子藥物制備工藝簡(jiǎn)單，可以快速放大生產(chǎn)，且大多數為常溫保存、儲存運輸方便，因此非常適合用于大范圍的傳染性疾病。二則，小分子藥物的作用靶點(diǎn)可以分布在細胞內或細胞外，大部分為口服給藥的方式，而且成本較低，能極大提升新冠肺炎患者的用藥可及性。

       例如，吉利德科學(xué)的瑞德西韋、開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺、默沙東/Ridgeback的Molnupiravir、輝瑞的PF-07321332等都屬于小分子新冠藥物。

       部分進(jìn)展較快的小分子新冠藥物

       （ 資料來(lái)源：ClinicalTrials，安信證券研究中心）

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       君實(shí)生物：手握兩款中和抗體，一款小分子口服藥

       在諸多新冠治療藥物中，組合療法是制勝的關(guān)鍵，因而成為重點(diǎn)研發(fā)方向。

       盡管君實(shí)生物和禮來(lái)共同研發(fā)的雙抗體療法不是最 先獲批上市，但卻是全球首 款可為全年齡段的高風(fēng)險人群提供COVID-19治療的中和抗體療法。同時(shí)，君實(shí)生物是我國首 家喝到中和抗體“頭啖湯”的本土企業(yè)，因而市場(chǎng)關(guān)注度非常高。

       簡(jiǎn)單回顧君實(shí)禮來(lái)雙抗體療法的研發(fā)歷程：

       2020年5月，君實(shí)生物與禮來(lái)簽署研發(fā)合作和許可協(xié)議，禮來(lái)被授予在大中華地區外對etesevimab開(kāi)展研發(fā)及商業(yè)化的獨占許可。根據協(xié)議，禮來(lái)需向君實(shí)支付1000萬(wàn)美元首 付款，并在實(shí)現規定的里程碑事件后支付最高2.45億美元的里程碑款，外加該產(chǎn)品銷(xiāo)售凈額兩位數百分比的銷(xiāo)售分成；

       2021年2月，獲得FDA的緊急使用授權（EUA），用于治療伴有進(jìn)展為重度COVID-19及/或住院風(fēng)險的12歲及以上輕中度COVID-19患者；

       2021年9月，獲得FDA緊急使用授權用于12歲及以上高風(fēng)險人群的暴露后預防以防止新型冠狀病毒感染，包括未完全接種COVID-19**或預期完全接種**后無(wú)法產(chǎn)生足夠的免疫應答，且其已暴露于新型冠狀病毒感染者或處于高暴露風(fēng)險的機構環(huán)境（包括療養院或監獄）中的人群；

       2021年12月，FDA擴大EUA，新增納入特定高風(fēng)險兒科人群（從出生至12歲以下）。

       經(jīng)過(guò)此次EUA范圍擴大后，君實(shí)禮來(lái)雙抗體療法將允許用于高風(fēng)險兒科人群的輕中度COVID-19的治療以及暴露后預防（PEP），由此成為全球首 個(gè)也是目前唯一覆蓋12歲以下人群的中和抗體療法，可為全年齡段的高風(fēng)險人群提供COVID-19的治療和預防選擇。

       此外，根據禮來(lái)的統計，截至目前已有超過(guò)70萬(wàn)名患者接受了君實(shí)禮來(lái)雙抗體療法或巴尼韋單抗治療，在疫情最嚴重的時(shí)期潛在防止了超過(guò)3.5萬(wàn)例住院和至少1.4萬(wàn)例死亡發(fā)生。

       目前，君實(shí)禮來(lái)雙抗體療法已經(jīng)在全球超過(guò)15個(gè)國家和地區獲得緊急使用授權，同時(shí)針對奧密克戎突變型的中和活性研究正在進(jìn)行中。

       除了中和抗體療法JS016以外，君實(shí)生物還有另外2款新冠治療藥物：中和抗體療法JS026、口服小分子藥物VV116。

       JS026注射液是一種重組全人源單克隆抗體，能以SARS-CoV-2刺突蛋白S1亞基為靶點(diǎn)，高親和力結合受體結合區域（RBD），阻斷RBD和宿主細胞表面受體血管緊張素轉化酶2（ACE2）的結合，從而進(jìn)一步阻斷SARS-CoV-2侵染宿主細胞。

       JS026自COVID-19康復者體內單個(gè)記憶B細胞中篩選得到，不與人體自身抗原結合，因此其產(chǎn)生抗藥性抗體和毒副作用的可能性低。JS026的結合表位位于RBD相對保守區域， 與RBD/ACE2相互作用位點(diǎn)幾乎不重疊，有望成為廣譜的中和抗體。

       2021年11月，JS026注射液的臨床試驗申請獲得NMPA批準。進(jìn)入臨床試驗后，JS026與埃特司韋單抗（JS016）具有聯(lián)合用藥的潛力，以有效應對各種病毒突變。同時(shí)，君實(shí)生物正在積極評估該抗體對于最新突變株奧密克戎的中和作用。

       小分子口服核苷類(lèi)藥aomikerong物VV116，具有耐藥屏障高的特點(diǎn)，對新冠原始病毒株和多個(gè)變異株（如Beta、Delta株）同樣有效，體外活性良好，具有較高口服生物利用度，且能有效降低肺部病毒RNA拷貝和病毒滴度，是一種有潛力的新型口服核苷類(lèi)抗新冠病毒 藥物，其高口服生物利用度將在治療新冠病毒感染中具有潛在優(yōu)勢。

       此前，君實(shí)生物與旺山旺水醫藥達成合作，共同承擔VV116項目后續在合作范圍內的臨床開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作。目前，VV116已經(jīng)分別向中國和烏茲別克斯坦藥品監管部門(mén)遞交了臨床試驗申請，后續臨床研究正在積極推進(jìn)中。

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       新冠治療藥物“群雄逐鹿”

       新冠疫情的爆發(fā)，讓全球藥企使出渾身解數加速研發(fā)藥物，搶占市場(chǎng)份額。據不完全統計，目前全球已有20款中和抗體藥物獲批臨床，國內在研治療新冠中和抗體藥物至少有10款，競爭相當激烈。

       從研發(fā)進(jìn)度看，除了君實(shí)禮來(lái)雙抗體療法獲批以外，美國FDA還批準上市了多款中和抗體，包括再生元/羅氏的REGEN-COV（casirivimab和imdevimab組合）于2020年11月獲批EUA，2021年7月在日本獲批上市；GSK和Vir研發(fā)的Sotrovimab抗體于2021年5月獲得EUA。

       此外，目前全球也有多款小分子藥物獲批上市，包括吉利德科學(xué)的瑞德西韋于2020年10月獲批、禮來(lái)（授權自Incyte）的巴瑞替尼于2020年11月獲批、默沙東的Molnupiravir于2021年11月4日在英國獲EUA批準。

       另外，輝瑞的新冠口服藥Paxlovid（PF-17320332+利托那韋）于2021 年11月16日向美國FDA提交了EUA申請，用于治療輕度至中度新冠住院或有死亡風(fēng)險的患者，預計2021年底會(huì )生產(chǎn)18萬(wàn)劑，到2022年底生產(chǎn)5000萬(wàn)劑。

       國內方面，新冠治療藥物的研發(fā)也在如火如荼的進(jìn)行當中，主要分為三條技術(shù)路線(xiàn)：

       1、抑制病毒復制

       真實(shí)生物研發(fā)的阿茲夫定是2021年7月獲批上市的全球首 個(gè)雙靶點(diǎn)抗艾滋病創(chuàng )新藥，具有廣譜抗病毒、抗癌癥效果，目前針對新冠肺炎治療的III期臨床試驗正在中國、巴西和俄羅斯加速推進(jìn)中，預計最快12月申請國內附條件批準上市；君實(shí)生物的VV116也屬于這類(lèi)技術(shù)路線(xiàn)，目前已經(jīng)遞交臨床試驗申請。

       2、阻斷病毒進(jìn)入細胞

       例如，君實(shí)生物和騰盛博藥的中和抗體療法。其中，騰盛博藥的BRII-196 & BRII-198聯(lián)合療法于2021年10月向 FDA遞交了EUA申請，2021年12月8日獲得國家藥監局應急批準，成為我國首 款新冠病毒中和抗體治療藥物。這也讓騰盛博藥這家上市“新貴”年內股價(jià)暴漲超過(guò)90%。

       開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)的普克魯胺也進(jìn)展較快，此前獲得巴拉圭授予EUA，用于新冠重癥患者的治療，目前該藥物也在中國、美國、巴西、南非等同步進(jìn)行治療輕、中癥新冠患者的Ⅲ期全球多中心臨床試驗。

       3、調節人體免疫系統

       舒泰神自主研發(fā)的單克隆抗體BDB-001注射液，目前正在西班牙、印度、印尼、孟加拉國等多國開(kāi)展治療新型冠狀病毒感染適應癥的國際多中心臨床試驗。

       國產(chǎn)新冠治療藥物

       （ 來(lái)源：各公司官網(wǎng)，中泰證券研究所）

       正如前文所述，中和抗體療法和小分子口服藥各有特點(diǎn)，因此療效也各有差異。

       根據國盛證券研報顯示，君實(shí)生物/禮來(lái)研發(fā)的聯(lián)合療法和再生元的雞尾酒療法的共性是含有兩個(gè)靶向新冠病毒S蛋白RBD不同結合位點(diǎn)的抗體，當體內有靶向兩個(gè)不同結合位點(diǎn)的抗體存在時(shí)，病毒需要在多個(gè)遺傳位點(diǎn)產(chǎn)生變異才能成功逃逸，由此可以大大降低耐藥率。

       小分子口服藥方面。最受關(guān)注的跨國制藥巨頭輝瑞和默沙東此前分別公布了差異明顯的療效。

       11月5日，輝瑞公布了其研發(fā)的新冠口服藥物Paxlovid積極的III期臨床研究結果，顯示輕中度新冠患者在確診三天內服用該藥，其住院或死亡風(fēng)險可降低約89%。

       而在11月26日，默沙東披露了最新的治療輕度至中度新冠臨床數據。根據全部入住患者數據，新冠口服藥Molnupiravir降低住院率或死亡率30%，遠遠低于中期分析的50%，繼而引發(fā)股價(jià)大跌。

       小分子口服藥物療效比較

       （來(lái)源：各公司官網(wǎng)，中泰證券研究所）

       所謂商場(chǎng)如戰場(chǎng)，“兵貴神速”尤為重要。從市場(chǎng)的反應情況看，占據先發(fā)優(yōu)勢的再生元和羅氏合作開(kāi)發(fā)的REGEN-COV銷(xiāo)售額居前。

       REGEN-COV 2020年銷(xiāo)售額為1.84億美元，2021年上半年銷(xiāo)售額為35.02億美元，其中包括交付了美國政府的25.9億美元訂單（125萬(wàn)劑），2021年Q3銷(xiāo)售額8.04億美元，2021年9月美國政府新增了29.4億美元訂單（140萬(wàn)劑），其中30萬(wàn)劑已經(jīng)在Q3完成，剩余110萬(wàn)劑將在2022年1月底之前完成。

       GSK和Vir研發(fā)的Sotrovimab抗體2021年上半年銷(xiāo)售額為0.22億美元，第一個(gè)完整季度2021年Q3銷(xiāo)售額為1.56億美元，預計Q4將繼續增長(cháng)。

       而禮來(lái)君實(shí)雙抗體療法于2021年Q1銷(xiāo)售額為8.1億美元，Q2-Q3受政策影響銷(xiāo)售額為1.49億美元和2.17億美元。

       11月2日，禮來(lái)宣布與美國政府達成協(xié)議，以12.9億美元購買(mǎi)61.4萬(wàn)劑新冠中和抗體。另外，禮來(lái)將在今年年底前提供至少40萬(wàn)劑，其余部分將在2022年1月底前完成供應。此次EUA范圍擴大后，或許有望增厚業(yè)績(jì)。

       2021年新冠中和抗體銷(xiāo)售額（億美元）

       （ 來(lái)源：公司官網(wǎng)，國金證券研究所）

       結語(yǔ)：總結來(lái)看，雖然君實(shí)生物都布局了中和抗體療法和小分子口服藥這兩大新冠治療藥物的重點(diǎn)研發(fā)方向，但目前進(jìn)展最快的只有中和抗體療法。

       因此不難看出，未來(lái)決定君實(shí)生物能否扭轉股價(jià)頹勢的關(guān)鍵因素，還是在于其覆蓋的45項豐富的研發(fā)管線(xiàn)，以及包括腫瘤、自免類(lèi)、慢性代謝類(lèi)、神經(jīng)系統和感染性疾病等五大治療領(lǐng)域，例如PD-1單抗特瑞普利單抗、PCSK9單抗等大分子藥物的研發(fā)上。