現在超過(guò)50%的創(chuàng )新藥都是罕見(jiàn)病藥，藥物開(kāi)發(fā)下一個(gè)突破口或在這里。
根據藥智數據統計，2020年美國FDA批準的40個(gè)新分子實(shí)體，有22個(gè)獲孤兒藥指定，超過(guò)獲批總數的一半。實(shí)際上，罕見(jiàn)病療法早在2018年和2019年就已超過(guò)抗癌藥，成為獲批新藥數目最多的類(lèi)型，如今罕見(jiàn)病療法更是遠超其他類(lèi)型藥物。
在我國，由于罕見(jiàn)病定義長(cháng)期不明確，相關(guān)基礎研究重視不夠，加上罕見(jiàn)病臨床研發(fā)經(jīng)驗有限，制藥行業(yè)進(jìn)行罕見(jiàn)病藥物研發(fā)面臨不少挑戰。但仍然有企業(yè)在不斷努力，并取得了矚目成績(jì)。
今年11月，由南開(kāi)大學(xué)教授陳悅課題組原創(chuàng )、天津尚德藥緣科技股份有限公司開(kāi)發(fā)的抗腦膠質(zhì)瘤原創(chuàng )候選新藥ACT001，獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的兒童罕見(jiàn)病資格證（RPDD），成為我國原創(chuàng )候選新藥中首 個(gè)獲得美國RPDD資格的藥物品種。該RPDD是針對一種兒童罕見(jiàn)疾?。簬3K27突變的彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤（DMG）。
陳悅 尚德藥緣創(chuàng )始人、總經(jīng)理
為什么選擇罕見(jiàn)??？
“我們優(yōu)先選擇罕見(jiàn)病適應癥，這是一種開(kāi)發(fā)策略，“陳悅教授說(shuō)，”這樣可以加速上市，再擴展其他適應癥。”
ACT001是陳悅教授和他的團隊通過(guò)合成手段對小白菊內酯進(jìn)行化學(xué)結構改進(jìn)，并制成的多靶點(diǎn)小分子免疫調節劑，能夠很好地穿過(guò)血腦屏障，并且能夠可逆地開(kāi)放血腦屏障，幫助其他藥物提高入腦濃度。
陳悅指出，“ACT001是開(kāi)發(fā)用于顱內腫瘤的，我們不僅僅是針對帶H3K27M突變的DMG這個(gè)罕見(jiàn)病，也在開(kāi)發(fā)其他一些腦腫瘤適應癥。雖然罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)難度大，但有各種政策的支持，如果獲得孤兒藥資格認定，將加快產(chǎn)品上市。而且帶H3K27突變的DMG患者目前是無(wú)藥可用的狀態(tài)，對于有一定療效的候選藥物，獲批的幾率更大。”
據悉，帶H3K27M突變的DMG多發(fā)于5歲至10歲的兒童，由于無(wú)法手術(shù)切除處于腦干部位的腫瘤，疾病的臨床預后極差，中位生存期僅9個(gè)月至12個(gè)月，長(cháng)期生存率不足1%。
“罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)，很多時(shí)候并不是說(shuō)有意去針對某個(gè)疾病來(lái)開(kāi)發(fā)。而是如果正好發(fā)現這個(gè)活性分子對罕見(jiàn)疾病效果不錯的話(huà)，我們會(huì )優(yōu)先開(kāi)發(fā)它，然后再擴展適應癥，很多公司都會(huì )采取這種開(kāi)發(fā)策略。”
例如，新基（Celgene）公司開(kāi)發(fā)的來(lái)那度胺（Revlimid）就是以孤兒藥資格先申報上市的，此后在美國和歐洲相繼獲批用于十多種罕見(jiàn)病癥的治療方案中?，F在來(lái)那度胺已成為全球腫瘤市場(chǎng)的暢銷(xiāo)藥（2020年銷(xiāo)售額121億美元）。
事實(shí)上，各大藥企都非常熱衷于研發(fā)罕見(jiàn)病藥物。2018年，從武田斥資650億美元收購夏爾以來(lái)，全球制藥巨頭紛紛涌入罕見(jiàn)病市場(chǎng)。目前，全球超過(guò)80%的跨國藥企都布局了罕見(jiàn)病領(lǐng)域。
這與政府對罕見(jiàn)病的政策推進(jìn)密不可分。美國于1983年和2002年相繼出臺了《孤兒藥法案》和《罕見(jiàn)病法案》。一旦藥企獲得孤兒藥標簽將獲得一系列的政策優(yōu)惠。在該法案頒布以前，美國只有38種罕見(jiàn)病藥物，而法案頒布以后，截至目前，已有數百種罕見(jiàn)病藥物面世。而在2020年FDA批準的藥物中超過(guò)一半為罕見(jiàn)病藥物。
在我國，近年來(lái)國家及各地也開(kāi)始對罕見(jiàn)病患者，重視罕見(jiàn)病防治以及藥物開(kāi)發(fā)工作加大了關(guān)注與政策支持。2019年12月1日起正式施行的藥品管理法就提出，國家鼓勵短缺藥品的研制和生產(chǎn)，對臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見(jiàn)病等疾病的新藥予以?xún)?yōu)先審評審批。2021年10月11日，國家藥監局藥品審評中心發(fā)布了關(guān)于公開(kāi)征求《罕見(jiàn)疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》意見(jiàn)的通知，罕見(jiàn)疾病藥物研發(fā)及科學(xué)的試驗設計有了進(jìn)一步的規范。
造福更多腦瘤患者，未來(lái)可期
由于腦腫瘤部位存在多重生理屏障，外來(lái)藥物難以進(jìn)入腦腫瘤組織。如何對付腦腫瘤一直是一項世界醫學(xué)難題，很多晚期實(shí)體瘤病人死于腦轉移，這已是不爭的事實(shí)，但目前的治療方法還非常有限，晚期實(shí)體瘤腦轉移仍存在高度為滿(mǎn)足的臨床需求。
ACT001，不僅可以使其通過(guò)口服進(jìn)入血液，而且也更好地控制了藥物的濃度，實(shí)現藥物在體內緩釋?zhuān)鉀Q了藥物安全性和有效性的問(wèn)題，有望成為各種原發(fā)性腦瘤以及惡性腫瘤腦轉移的新一代治療藥物。
此前，ACT001曾于2017年、2018年先后獲得針對膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的美國孤兒藥資格和歐盟孤兒藥資格。RPDD資格證的獲得，將進(jìn)一步加快ACT001的臨床試驗與上市評審。
目前，ACT001正在全球開(kāi)展6項二期臨床與2項兒童一期臨床試驗，涵蓋5種不同的用途，包括：兒童彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤（帶H3K27M突變的DMG，歷史上也稱(chēng)DIPG）、復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤GBM、聯(lián)合放療治療實(shí)體瘤腦轉移瘤、視神經(jīng)脊髓炎NMO、以及以特發(fā)性肺纖維化（IPF）為主要入組對象的進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病。
“兒童彌漫性中線(xiàn)膠質(zhì)瘤，這個(gè)我們是推進(jìn)最快的，腦轉移瘤臨床試驗也在快速推進(jìn)。”陳悅說(shuō)。
ACT001不同適應癥預期上市時(shí)間表（來(lái)源：尚德藥緣）
除了ACT001，尚德藥緣的研發(fā)管線(xiàn)還有ACT002（胰 腺癌）、ACT003（肺鱗癌）、ACT004（腎纖維化）及ACT005（病毒、胰 腺炎、膿毒癥等相關(guān)的炎癥風(fēng)暴導致的急性肺損傷）等，期待更多創(chuàng )新產(chǎn)品進(jìn)入臨床，造福更多患者！
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