工程細胞療法已經(jīng)徹底改變了血液癌癥的治療，但對于某些疾病類(lèi)型來(lái)說(shuō)，精確選擇正確的靶點(diǎn)殺死癌細胞同時(shí)保留健康細胞仍然是一項挑戰?，F在，Senti Bio公司已經(jīng)有了很有希望的早期數據：來(lái)自該公司基因電路平臺開(kāi)發(fā)的CAR-NK（自然殺傷）細胞療法可能解決這一問(wèn)題，并為急性髓性白血?。ˋML）提供一種即用型細胞治療選擇。
Senti Bio公司使用一種被稱(chēng)為“邏輯門(mén)控基因電路”的技術(shù)來(lái)設計CAR-NK細胞，以靶向表達FLT3或CD33的AML細胞。在小鼠模型中，這些CAR-NK細胞提高了對AML的殺傷能力，而識別內皮粘蛋白（EMCN）的CAR結構引導這款細胞免疫療法遠離健康細胞。Senti Bio公司將在今年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上報告這一發(fā)現。
Senti Bio公司使用邏輯門(mén)控基因電路構建CAR-NK細胞，可以識別多個(gè)靶點(diǎn)，激活治療或沉默。該公司科學(xué)家認為，這項技術(shù)在設計用于A(yíng)ML的CAR細胞療法方面可能會(huì )派上用場(chǎng)。這是因為該疾病缺乏一種在A(yíng)ML白血病干細胞和未成熟白血病母細胞中充分表達的單一靶抗原。此外，據Senti Bio公司稱(chēng)，AML的已知靶點(diǎn)都不是這一血液癌癥所獨有的。
Senti Bio是Fierce Biotech發(fā)布的《2018年全球最強生物技術(shù)初創(chuàng )公司TOP15》的上榜公司，將FLT3 OR CD33門(mén)基因電路與一種稱(chēng)為EMCN NOT門(mén)的電路結合起來(lái)，應用于一種即用型CAR-NK細胞療法SENTI-202。
對于OR門(mén)部分，Senti Bio設計了一個(gè)激活CAR結構來(lái)連接能夠識別在A(yíng)ML細胞中表達的FLT3和CD33的抗體片段。通過(guò)靶向2種腫瘤相關(guān)抗原，OR門(mén)限制了工程化CAR-NK細胞無(wú)法識別癌細胞的可能性。
在實(shí)驗室測試中，針對多種白血病細胞系，這款FLT3 OR CD33 CAR-NK細胞在殺死癌細胞方面優(yōu)于靶向FLT3或CD33的單靶點(diǎn)CAR-NK細胞。Senti Bio研究人員在A(yíng)SH摘要中稱(chēng)，在攜帶癌癥異種移植物的AML小鼠模型中，這款新型CAR-NK細胞“對原發(fā)性AML患者樣本顯示出顯著(zhù)的細胞**，并顯著(zhù)降低腫瘤負擔，提高小鼠存活率”。
Senti Bio研究團隊表示，“我們相信同時(shí)靶向FLT3和CD33的策略將產(chǎn)生更強大的協(xié)同抗腫瘤效應，導致更持久的緩解，并降低因單一抗原逃逸而復發(fā)的風(fēng)險”。
對于設計用于降低脫靶（off-target）**的NOT門(mén)組件，Senti Bio研究團隊選擇了EMCN，這是一種細胞表面抗原，在高達76%的健康造血干細胞上表達，但在A(yíng)ML細胞上不表達。研究團隊制造了一種具有抑制免疫活性的抑制性CAR。在實(shí)驗室測試中，其中一種EMCN特異性抑制性CAR構建體保護了高達67%的同時(shí)表達FLT3和EMCN的細胞，使其不受FLT3靶向激活CAR的影響。
研究人員還將表達或不表達EMCN的FLT3細胞混合，以模擬健康細胞和AML細胞。他們發(fā)現，這款NOT邏輯門(mén)控CAR-NK細胞能優(yōu)先殺死不表達EMCN的FLT3細胞。
Senti Bio由生物醫學(xué)工程領(lǐng)域杰出科學(xué)家團隊創(chuàng )建，其首席執行官Tim Liu是一位從電子工程和計算機專(zhuān)業(yè)跨界醫藥的麻省理工學(xué)院研究人員。該公司的基因電路技術(shù)已吸引了大型制藥公司的興趣。今年1月，該公司在拜耳風(fēng)險投資部門(mén)領(lǐng)導的B輪融資中籌集了1.05億美元。
今年4月，羅氏基因治療部門(mén)Spark Therapeutics與Senti Bio簽署了一份價(jià)值6.45億美元的合作協(xié)議，將基因電路應用于針對中樞神經(jīng)系統、眼睛或肝 臟的基因療法。
ASH會(huì )議上的SENTI-202 CAR-NK數據標志著(zhù)Senti Bio公司OR門(mén)和NOT門(mén)基因電路的第一個(gè)完整的概念驗證數據集，相關(guān)數據支持了這樣一種設想：基因電路技術(shù)可實(shí)現“增強的更廣譜癌癥靶向性，同時(shí)限制腫瘤**”。
SENTI-202是Senti Bio公司平臺上誕生的首批項目之一。該公司還正在開(kāi)發(fā)SENTI-301以及SENTI-401，前者通過(guò)靶向GPC3治療肝癌，后者是一種用于治療結直腸癌的CAR-NK細胞療法。
參考來(lái)源：ASH: Senti Bio's gene circuit CAR-NK cell therapy enhances cancer killing and safety in leukemia models
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