新藥研發(fā)“九死一生”，恒瑞能否突圍？

       萬(wàn)春醫藥核心品種普那布林在美國上市遭拒，暴跌60%，市值跌至不到2億美元。合作方恒瑞也受到牽連，股價(jià)隨之下跌。

       新藥研發(fā)風(fēng)險大，充滿(mǎn)諸多不確定性，短時(shí)期內業(yè)績(jì)承壓……萬(wàn)般無(wú)奈下，恒瑞的創(chuàng )新轉型也在“靈活”。

       普那布林上市申請被拒，13億合作或否受影響？

       2021年12月1日晚間，萬(wàn)春醫藥發(fā)布公告稱(chēng)，普那布林治療化療引起中性粒細胞減少癥（CIN）的上市申請收到美國FDA的完全回復函（CRL）。

       FDA在審評意見(jiàn)中指出，僅一個(gè)注冊臨床研究（普那布林106三期臨床研究）的數據不足以充分證實(shí)普那布林的臨床價(jià)值，還需要第二個(gè)對照注冊臨床研究來(lái)提供充分的證據支持關(guān)于預防化療引起的中性粒細胞減少癥的NDA（新藥申請）?；谀壳暗臄祿?，FDA無(wú)法批準該項NDA。

       普那布林是萬(wàn)春醫藥開(kāi)發(fā)的First-In-Class新藥，是一種選擇性免疫調節微管結合劑(SIMBA)，能夠用于預防化療引起的中性粒細胞減少癥(CIN)以及治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)和其他實(shí)體瘤的臨床開(kāi)發(fā)。

       2020年6月，萬(wàn)春醫藥宣布普那布林用于化療引起的重度中性粒細胞減少癥(CIN)的PROTECTIVE-2III期臨床試驗中期分析達到主要研究終點(diǎn)。此后，普那布林又相繼獲得NMPA、FDA突破性療法認定。

       公開(kāi)資料顯示，萬(wàn)春醫藥成立于2010年，公司所有產(chǎn)品均暫未實(shí)現商業(yè)化。此次NDA擱淺，無(wú)疑影響到萬(wàn)春醫藥的普那布林商業(yè)化進(jìn)程。

       目前，萬(wàn)春醫藥正在準備關(guān)于FDA審評意見(jiàn)的回復，并計劃申請與FDA召開(kāi)溝通會(huì )。萬(wàn)春醫藥聯(lián)合創(chuàng )始人、董事長(cháng)兼首席執行官黃嵐博士也公開(kāi)表示，公司堅信普那布林與G-CSF聯(lián)合應用對提高CIN治療水平具有巨大潛力。同時(shí)，公司仍對普那布林聯(lián)合G-CSF預防CIN的療效和安全性數據充滿(mǎn)信心，并計劃與FDA保持密切溝通合作，以及考慮增加一項臨床研究。

       而據《科創(chuàng )板日報》報道，可能是受東歐臨床受疫情影響造成的，需要再做一項驗證性三期臨床研究，預計時(shí)間上不會(huì )太長(cháng)，但普那布林CIN適應癥的上市時(shí)間會(huì )推遲。

       恒瑞與萬(wàn)春的合作，也是孫飄揚回歸之后的第一個(gè)大動(dòng)作，因此備受關(guān)注。2021年8月25日，恒瑞醫藥與萬(wàn)春醫藥子公司大連萬(wàn)春簽署《增資入股協(xié)議》和《普那布林產(chǎn)品合作協(xié)議》，恒瑞醫藥擬以自籌資金入股大連萬(wàn)春，并獲得在大中華地區的聯(lián)合開(kāi)發(fā)及獨家商業(yè)化普那布林的權益。

       根據協(xié)議，恒瑞醫藥將支付萬(wàn)春布林首付款加里程碑費用總額不超過(guò)13億元，其中一次性支付萬(wàn)春布林首付款2億元，并在達到相應的研發(fā)里程碑和商業(yè)化里程碑時(shí)向萬(wàn)春布林支付總額不超過(guò)11億元的費用。

       據了解，目前恒瑞已向大連萬(wàn)春支付了2億元首付款，尚未開(kāi)展任何關(guān)于普那布林的臨床研究。關(guān)于《增資入股協(xié)議》所約定的擬向大連萬(wàn)春進(jìn)行的1億元股權投資，公司尚未繳款，股權也未交割。

       恒瑞在今日的公告中指出，關(guān)于產(chǎn)品后續研發(fā)計劃以及合作事項，雙方近期將進(jìn)一步協(xié)商。

       買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)，恒瑞“下血本”搞研發(fā)

       恒瑞今年不太平，市值蒸發(fā)超3000億元。今年中報出來(lái)之后，營(yíng)收增速創(chuàng )下自2003年以來(lái)新低。前段時(shí)間，恒瑞第三季報公布，營(yíng)收和凈利增速雙雙下滑；前三季度凈利潤增速轉負，這是其自2010年以來(lái)凈利潤首次負增長(cháng)。

       業(yè)績(jì)低迷的主要原因是受?chē)液偷胤綆Я坎少彽挠绊?，恒瑞的仿制藥銷(xiāo)售下滑所致。在仿制藥方面，第三批、第四批集采涉及的品種已經(jīng)執行集采價(jià)，興業(yè)證券預計，恒瑞第五批集采涉及的大品種也陸續開(kāi)始執行集采價(jià)，為仿制藥收入帶來(lái)較大壓力。

       而在創(chuàng )新藥方面，恒瑞主要產(chǎn)品PD-1自2021年3月1日起開(kāi)始執行醫保談判價(jià)格，降幅達 85%，導致收入增長(cháng)承壓；此外，其他新獲批的創(chuàng )新藥品種如氟唑帕利、海曲泊帕剛剛上市，正處于爬坡期，短期對收入的貢獻有限。

       至暗時(shí)刻，轉型迫切，在研發(fā)策略上，恒瑞重新定義創(chuàng )新和國際化。一是探索全新靶點(diǎn)，承擔更高研發(fā)風(fēng)險，解決未滿(mǎn)足的臨床需求；二是充分發(fā)掘在研靶點(diǎn)在多種適應癥的潛力，探索全新適應癥；三是在治療疾病領(lǐng)域布局多種不同作用機理的產(chǎn)品，形成互補和增益；四是多種平臺技術(shù)支持深度研究，不斷產(chǎn)生全球權益項目；五是加強與生物醫藥公司的合作，完善管線(xiàn)，加快國際化；六是組建海外臨床團隊，培養內部能力，加快海外臨床開(kāi)發(fā)與產(chǎn)品上市。

       其中，恒瑞比較頻繁的動(dòng)作是砸重金從其它藥企買(mǎi)來(lái)前景可觀(guān)的產(chǎn)品。截止目前，恒瑞今年共引進(jìn)了4款腫瘤藥物，主要是瓔黎藥業(yè)針對PI3kδ抑制劑YY-20394、大連萬(wàn)春GEF-H1激活劑普那布林、天廣實(shí)針對第三代抗CD20抗體MIL62、基石藥業(yè)抗CTLA-4單克隆抗體CS1002。

       針對外部環(huán)境變化，恒瑞在持續加碼自有管線(xiàn)研發(fā)投入的同時(shí)，也在合作引進(jìn)上加大了力度，在創(chuàng )新轉型的道路上，恒瑞正加速前進(jìn)。

       業(yè)內也很理解諸如恒瑞這種國內藥企間授權引進(jìn)合作，新藥研發(fā)投入大，周期長(cháng)，風(fēng)險大，從別家買(mǎi)來(lái)快上市的產(chǎn)品，相對于自主研發(fā)，無(wú)疑是投資獲得回報較快的一種方式。加上近期CDE關(guān)于腫瘤藥臨床研發(fā)指導原則的出臺，也倒逼創(chuàng )新藥企研發(fā)能力與研發(fā)成果往高質(zhì)量發(fā)展。

       財務(wù)總監換人，研發(fā)投入資本化避險？

       轉型的迫切和創(chuàng )新本身的“三高”交織也令許多藥企陷入困境之中，眾所周知，醫藥研發(fā)高投入、高風(fēng)險、長(cháng)周期的特點(diǎn)，一款新藥上市之路更是波折。在經(jīng)營(yíng)層面上，為了讓財報更好看，國內一些醫藥企業(yè)采取了研發(fā)支出資本化的方式。

       在研發(fā)支出的處理上，一直很保守的恒瑞也在開(kāi)始轉變，2021年11月19日，恒瑞也發(fā)布公告稱(chēng)，對于需要臨床試驗的藥品研發(fā)項目，開(kāi)發(fā)階段支出是指藥品研發(fā)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗（或關(guān)鍵性臨床試驗）階段后的研發(fā)支出，開(kāi)發(fā)階段支出經(jīng)評估滿(mǎn)足資本化條件時(shí)，計入開(kāi)發(fā)支出。

       無(wú)獨有偶，近日，一篇題為《微芯生物財務(wù)激進(jìn)護航再融資》的文章也劍指微芯生物的研發(fā)投入資本化過(guò)重，采取了激進(jìn)的研發(fā)投入會(huì )計處理政策。對此，微芯生物專(zhuān)門(mén)發(fā)布了澄清公告稱(chēng)，公司研發(fā)支出資本化會(huì )計政策與同行業(yè)公司不存在重大差異，且該會(huì )計政策在公司上市前后均保持一致。

       2021年上半年和2020年上半年，微芯生物研發(fā)投入資本化比例分別為43.17%和39.85%，同行業(yè)上市公司中，貝達藥業(yè)、特寶生物、信立泰等在研發(fā)投入資本化方面占比都不低。

       而對于研發(fā)投入資本化一事，11月29日晚間，恒瑞收到上交所監管工作函，就有關(guān)事宜明確監管要求。業(yè)內人士解讀稱(chēng)，這無(wú)非是明確一下要審慎評估滿(mǎn)足資本化條件、研發(fā)支出的歸集要準確完整這些，屬于交易所日常履職，并沒(méi)有涉及到行政處罰。

       藥企偏愛(ài)的研發(fā)支出資本化，行業(yè)人士表示，簡(jiǎn)單理解為平衡當前的費用支出。因為如果一次性將研發(fā)費用直接計入報表，就突出當前支出比較大，相對之下企業(yè)利潤就小，也會(huì )影響企業(yè)估值。資本化就是把研發(fā)費用進(jìn)行多期分攤，可以降低當下支出，業(yè)績(jì)報表也更加均衡。但是，也并非所有的費用都適合資本化。

       恒瑞方面的相關(guān)負責人也對外透露，“近年來(lái)，恒瑞持續加大研發(fā)投入，同時(shí)對研發(fā)項目推行了信息化與精細化管理，隨著(zhù)研發(fā)實(shí)力和經(jīng)驗的積累，公司成立了專(zhuān)家組定期對研發(fā)項目進(jìn)行評估，并根據評估結果、業(yè)務(wù)發(fā)展需要及市場(chǎng)情況適時(shí)對研發(fā)項目進(jìn)行調整，減低了研發(fā)結果及商業(yè)化成果的不確定性。”并且依據公告所示，對比其它公司，恒瑞在研發(fā)支出資本化上，時(shí)點(diǎn)選擇仍趨保守。

       值得關(guān)注的是，隨著(zhù)大方向上的調整，恒瑞財務(wù)總監也有調整。11月12日，恒瑞財務(wù)總監周宋因個(gè)人原因申請辭去公司財務(wù)總監職務(wù)，由劉健俊接任，業(yè)內推測，或于研發(fā)投入資本化等調整有一定關(guān)聯(lián)。

       仿制藥利潤低，花大力氣去搞研發(fā)，研發(fā)風(fēng)險難以規避，而偏偏今年的業(yè)績(jì)增速不及預期，股市給出的反映也是強烈。在報表上換思路，或也是恒瑞諸多變化當中的重要一環(huán)。