黃連是毛茛科多年生草本植物，又名“味連”“云連”“雅連”“雞爪連”等，主產(chǎn)于四川、湖北、云南等地。黃連最早載于《神農本草經(jīng)》，以根莖入藥，味極苦、性寒，具有清熱燥濕，瀉火解毒之功，常用于治療泄瀉痢疾、消渴、癰瘡腫毒等。目前從中藥黃連中分離得到的化學(xué)成分已有百余種，包括生物堿類(lèi)、木脂素類(lèi)、黃酮類(lèi)、酸性成分等，其中生物堿類(lèi)為其最主要的藥效成分。目前，從黃連中分離出的生物堿幾乎都是異喹啉類(lèi)生物堿，而在這其中大多都屬于芐基異喹啉類(lèi)，包括原小檗堿類(lèi)、雙芐基異喹啉類(lèi)、阿樸菲類(lèi)、苯菲啶類(lèi)等。原小檗堿類(lèi)主要由黃連堿、小檗堿、表小檗堿、藥根堿、巴馬丁等成分組成，占黃連總生物堿的70%～80%。2015 年版《中國藥典》規定黃連堿、小檗堿、表小檗堿、巴馬丁作為黃連的指標性成分。其中小檗堿(又稱(chēng)為黃連素)，是黃連中最 具代表性也是含量最高的成分，可達到5%～8%。

       現代藥理研究表明，黃連具有較高的藥用價(jià)值，具有保護心腦血管、降糖、抗炎等藥理作用。近年來(lái)，其在心腦血管系統、消化系統、糖尿病等方面的作用日益得到關(guān)注。

       黃連對心腦血管系統的作用

       黃連對心腦血管系統的作用廣泛，主要表現在抗心律失常、抗心力衰竭、降血壓等?，F代藥理研究表明，黃連中的小檗堿、表小檗堿、巴馬丁等生物堿類(lèi)成分均可發(fā)揮抗心律失常作用，其中小檗堿對各種類(lèi)型的心律失常均有顯著(zhù)療效，具有廣譜的抗心律失常作用。小檗堿可能通過(guò)抗膽堿酯酶活性，提高乙酰膽堿的作用；拮抗腎上腺素，競爭性阻斷α受體， 擴張冠狀動(dòng)脈；增加心肌細胞內鉀離子外流，阻斷延遲激活鉀通道；減輕心肌細胞內的鈣超載等，從而發(fā)揮抗心律失常作用?；诰W(wǎng)絡(luò )藥理學(xué)研究顯示，黃連活性成分可通過(guò)調控PI3K -Akt、HIF-1、MAPK、Notch等信號轉導通路，進(jìn)而對心房顫動(dòng)起治療作用。

       小檗堿具有正性肌力作用，能夠改善充血性心力衰竭患者的心功能，增加心肌收縮力，降低外周阻力。研究顯示，黃連素能夠降低心衰大鼠血清 BNP、TNF-α 水平，抑制iNOS基因， 進(jìn)而發(fā)揮其抗心力衰竭作用。

       研究發(fā)現，黃連素預防給藥可縮短缺血再灌注所致心律失?；謴驼５臅r(shí)間，同時(shí)顯著(zhù)抑制血漿中ANP、BNP和cTn-I水平的上升，改善心肌結構，表明黃連素對缺血再灌注所致的心肌損傷可發(fā)揮一定的保護作用。研究顯示，黃連素可通過(guò)抑制mTOR/p38 /ERK1/2信號通路，增加心肌自噬水平進(jìn)而改善高血壓大鼠左心室重構，黃連素還可降低轉化生長(cháng)因子 β1( TGF-β1) 蛋白表達水平，改善心肌纖維化。

       血小板凝聚是血栓性心腦血管疾病發(fā)生的重要誘導因素。研究表明，黃連素具有一定的抗血小板凝聚作用，能夠抑制血栓的形成，這可能與抑制血小板誘導劑引起的血小板聚集，抑制血小板血凝塊收縮，促進(jìn)血小板聚集團解聚等有關(guān)。研究報道，黃連素抗血小板聚集作用的機制可能與降低血小板內TXA2水平、升高cAMP水平，從而抑制血小板激活因子PAF有關(guān)。研究顯示，黃連素可通過(guò)調節Choline /TMA /TMAO菌群代謝通路，減少腸道菌群生成，降低血小板聚集率、P選擇素水平，延長(cháng)血栓形成時(shí)間，從而抗血栓形成。

       黃連素的降血壓作用，其機制與其通過(guò)抑制膽堿脂酶活性，降低外周血管阻力，降低外鈣內流來(lái)抑制血管收縮，與周?chē)苌系?alpha;1受體結合，舒張周?chē)艿确矫嫦嚓P(guān)。最新研究發(fā)現，黃連素能夠改善自發(fā)性高血壓大鼠的主動(dòng)脈收縮和內皮依賴(lài)性舒張功能，使血管重構減少，其機制可能與通過(guò) PI3K /Akt信號通路進(jìn)而誘導自噬有關(guān)。

       黃連降糖作用

       糖尿病是一種以胰島β細胞分泌缺陷或胰島素抵抗為主的代謝綜合征。中醫古籍中早有關(guān)于應用黃連治療糖尿病的相關(guān)記載，如《名醫別錄》云：黃連“止消渴”。黃連生物堿中起降糖作用的主要是黃連素和黃連堿，而巴馬丁、藥根堿和表小檗堿則發(fā)揮不同的協(xié)同作用?，F代研究表明，黃連素具有良好的降糖效果，可通過(guò)多條途徑發(fā)揮抗糖尿病作用。如黃連素能通過(guò)提高胰島素受體底物-1、PI3K蛋白的表達，阻斷由游離脂肪酸引起的胰島素抵抗，也有學(xué)者發(fā)現其可通過(guò)促進(jìn)葡萄糖激酶表達來(lái)改善HepG2細胞胰島素抵抗。黃連素能夠刺激糖酵解，促進(jìn)細胞的糖代謝，且無(wú)需AMPK信號通路的參與，仍可發(fā)揮顯著(zhù)的降糖作用。研究顯示，黃連素還可促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1的分泌，進(jìn)而提高胰島素水平和胰島β細胞數量以達到降糖作用。

       肝 臟是機體重要的糖代謝器官，在血糖穩態(tài)調節中起主要作用。因此，肝 臟異常的糖輸出是造成血糖升高的重要原因。黃連素可通過(guò)調控LKB1/AMPK/TORC2信號通路，抑制肝 臟糖異生，從而降低糖尿病大鼠的血糖水平。最新研究發(fā)現，黃連素通過(guò)cAMP /GP 信號通路可改善2 型糖尿病小鼠的肝糖原結構，修復受損糖原結構以調節肝糖代謝，從而發(fā)揮降糖作用。血脂紊亂是引起胰島素抵抗的危險因素之一。研究證實(shí)， 小檗堿能夠降低TC、TG 及LDL-C 水平，調節血脂代謝的同時(shí)可降低血糖。此外，黃連素還可通過(guò)調節腸道微生物菌群、抑制炎癥反應及氧化應激等，達到治療糖尿病的目的。

       黃連對消化系統的作用

       在臨床上黃連常被用于治療消化性潰瘍、胃炎、腸炎等消化系統疾病并取得較好的療效。小檗堿能夠抑制H+-K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，提高小鼠胃組織NO、NOS 水平，降低ET水平，從而促進(jìn)胃潰瘍黏膜愈合?；诰W(wǎng)絡(luò )藥理學(xué)分析發(fā)現，黃連治療胃炎的作用機制與細胞因子受體結合、活性調控及結合血紅素等生物過(guò)程， 調節信號通路 NF-κB、AGE、IL-17、TNF、HIF-1及流體剪切應力與動(dòng)脈粥樣硬化等信號通路有關(guān)。相關(guān)臨床研究表明， 黃連素可明顯降低患者血清VEGF水平，提高PGⅠ、PGR水平，顯著(zhù)提高慢性萎縮性胃炎患者的臨床療效。

       小檗堿能夠下調內質(zhì)網(wǎng)應激標志物caspase-12、caspase-3、p-JNK、JNK、GRP78水平，通過(guò)改善內質(zhì)網(wǎng)應激，從而減輕潰瘍性結腸炎癥，小檗堿還可通過(guò)影響腸黏膜上皮細胞分泌細胞因子，參與腸固有層淋巴細胞應答并發(fā)揮免疫調節作用來(lái)減輕小鼠腸黏膜炎癥。黃連總生物堿能通過(guò)激活PPARγ 來(lái)抑制p38 /NF-κB 通路，減輕炎癥反應，從而改善結腸炎模型大鼠的腸黏膜損傷。

       黃連抗病原微生物作用

       有關(guān)研究表明黃連具有抗病毒作用，對多種類(lèi)型病毒均具有一定的抑制作用，如單純皰疹病毒、流感病毒、巨細胞病毒等。小檗堿能夠改善流感病毒感染后的內皮細胞骨架重構、細胞收縮及細胞形態(tài)，進(jìn)而改善流感病毒感染所致的內皮細胞通透性升高。研究發(fā)現，鹽酸小檗堿對單純皰疹病毒1型有較強的抑制作用，其機制可能與抑制病毒蛋白 ICP27、ICP8 和gD 的表達有關(guān)。

       現代研究證明黃連具有廣譜的抗菌活性，對革蘭氏陽(yáng)性菌( 如金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌等) 、革蘭氏陰性菌( 如大腸桿菌、傷寒桿菌等) 和真菌均能起到明顯的抑制作用，且與一般的抗生素相比，不容易產(chǎn)生耐藥性。小檗堿可以與菌體單鏈/雙鏈DNA 結合形成復合體， 降低拓撲異構酶Ⅰ/Ⅱ的活性，從而通過(guò)影響DNA的功能來(lái)起抗菌作用。小檗堿的抗菌作用與抑制金黃色葡萄球菌轉肽酶 SrtA、SrtB的活性， 從而抑制金黃色葡萄球菌的致病性有關(guān)。

       黃連抗炎作用

       黃連對急、慢性炎癥反應均有明顯的抑制作用。體內外實(shí)驗證明，黃連能夠下調STAT4、TNFα、IL-12的mRNA水平，抑制E2F的轉錄活性，抑制細胞增殖和細胞遷移，通過(guò)雙向調節STAT4 信號通路從而發(fā)揮抗炎作用。黃連素還可通過(guò)上調其線(xiàn)粒體生物合成相關(guān)基因 TRAM、Cytochrome b mRNA表達，提高線(xiàn)粒體生物合成功能，進(jìn)而抑制細胞炎癥反應。

       基于分子反向對接技術(shù)，對TLR4/NF-κB、JAK2/STAT3、p383條炎癥信號通路上的蛋白進(jìn)行反向篩選，結果顯示黃連堿可以通過(guò)競爭性抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、IKKβ 4個(gè)炎癥靶標蛋白的活性，抑制炎癥信號傳遞，影響下游蛋白的表達，從而發(fā)揮抗炎作用。

       黃連作為我國使用歷史悠久的傳統中藥，具有豐富的臨床應用基礎。其化學(xué)成分豐富，含有生物堿類(lèi)、木脂素類(lèi)、黃酮類(lèi)、苯丙酸及其衍生物類(lèi)等化學(xué)成分，具有多樣的生物活性，不僅在傳統藥理研究中的抗菌、抗炎、抗病毒的主導地位不可取代，而且在治療糖尿病、心腦血管系統疾病、消化系統疾病的療效也得到了廣泛關(guān)注。隨著(zhù)現代研究的深入，黃連新的藥理作用不斷被發(fā)現，臨床用途更加廣泛。

       參考文獻

       [1]周瑞,項昌培,張晶晶,楊洪軍.黃連化學(xué)成分及小檗堿藥理作用研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志,2020,45(19):4561-4573.

       [1]付琳,付強,李冀,佟欣.黃連化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中醫藥學(xué)報,2021,49(02):87-92.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。