在健康細胞中，無(wú)數細胞的動(dòng)態(tài)過(guò)程維持著(zhù)良好的調節活性，包括基因表達、能量和代謝穩態(tài)、細胞分裂等。這些過(guò)程通過(guò)細胞信號進(jìn)行協(xié)調，并通過(guò)細胞的通信通道，在細胞內和細胞間發(fā)出信號。
這些機制精密的細胞信號通路一旦發(fā)生中斷，將會(huì )導致病理狀態(tài)。在癌癥中，調節信號通路的基因發(fā)生突變或表觀(guān)遺傳改變，可以促進(jìn)腫瘤向惡性轉化。腫瘤細胞可通過(guò)觸發(fā)各種病理反應機制，繞過(guò)細胞的正常制衡，導致腫瘤細胞不受控制地增殖、避免細胞凋亡、異常分化、上皮-間充質(zhì)轉化(EMT)、誘導血管生成和炎癥狀態(tài)以及發(fā)生腫瘤轉移。
因此，腫瘤會(huì )受到參與細胞信號通信的基因或表觀(guān)遺傳元件的損傷的影響，具體表觀(guān)為遺傳元件調節增殖（如生長(cháng)因子、代謝）、凋亡(如細胞周期檢查點(diǎn)、DNA修復檢查點(diǎn))、分化、細胞極性和細胞外基質(zhì)（ECM）建模、血管生成、炎癥和細胞間通信等等。這也導致了研發(fā)人員開(kāi)始關(guān)注在這些生物過(guò)程信號通路中相關(guān)的癌癥基因；然而，新的候選基因或機制仍在繼續不斷被發(fā)現和確定。
本文將簡(jiǎn)要回顧癌癥中一些比較成熟的細胞信號通路的改變，以及重點(diǎn)關(guān)注可供探索的新方向。
增殖/代謝
在穩態(tài)條件下，增殖受到營(yíng)養利用率和生長(cháng)因子的調節；然而，癌細胞能夠劫持這些信號通路來(lái)維持其不受控制地持續增殖，不斷增大患者體內腫瘤的大小。調節癌癥的致癌突變代謝包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K/AKT/mTOR)、MYC、RAS、HIF-1和Hippo通路，這些突變增強了參與葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪的底物轉運體和代謝酶的基因表達，加強了酸代謝，增加能量和構建阻斷癌細胞的供應以及增殖能力。
代謝的另一個(gè)方面是指癌癥中的信號傳導通過(guò)腫瘤代謝物起作用，如2-羥基戊二酸(2-HG)。異檸檬酸脫氫酶是一種三羧酸循環(huán)的酶，這種酶能夠賦予新形態(tài)的酶活性，改變底物從天然阿爾法-氯戊二酸酯變?yōu)?-HG。隨后，2-HG改變了表觀(guān)遺傳學(xué)的活性酶，重塑表觀(guān)基因組并導致腫瘤細胞朝向惡性轉化。
最近，研究人員又發(fā)現了影響其他信號通路的代謝中間體，如富馬酸對EMT的作用，以及羥基丁酸對Wnt信號通路的作用，后者能夠調節細胞分化、增殖和遷移。這些例子都說(shuō)明癌癥信號通路中的連通性，包括學(xué)界通常代謝途徑在支持增殖的同時(shí)，也可以影響EMT和腫瘤轉移。
細胞周期/DNA修復/凋亡
此外，癌細胞也能夠逃避細胞凋亡，保持繼續增殖，通常是通過(guò)突變或表觀(guān)遺傳改變，來(lái)調節細胞周期阻滯和DNA的信號通路實(shí)現的。比如，癌細胞不會(huì )對來(lái)自細胞應激的信號做出反應，舉例來(lái)說(shuō)如果癌細胞不執行DNA損傷的信號表達，也就不會(huì )執行該信號所傳遞的細胞凋亡的任務(wù)。長(cháng)期以來(lái)，大量已被試驗驗證的癌癥信號靶點(diǎn)包括腫瘤抑制因子p53、BRCA1/2和TGF-beta，最近新研發(fā)的候選基因還包括DNA修飾蛋白ATRX、ATM、RAD5，以及周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDKs)，它可以控制細胞周期的過(guò)渡。
分化/腫瘤胞外基質(zhì)重塑/轉移
癌癥細胞通常潛藏著(zhù)擴散到遠離原發(fā)腫瘤部位的能力，這一過(guò)程也被稱(chēng)為腫瘤轉移，腫瘤轉移通常在臨床上與較差的患者預后直接相關(guān)。調節細胞信號通路的突變或表觀(guān)遺傳變化極性（即不對稱(chēng)形狀細胞的方向性）和細胞間發(fā)生粘附，都會(huì )促進(jìn)腫瘤細胞發(fā)生腫瘤胞外基質(zhì)（ECM）重塑和轉移。因此，人體內參與發(fā)育和分化的基因損傷（如 Hedgehog、Notch and Wnt）就有可能導致各種癌癥。研究人員也新發(fā)現了其他的相關(guān)基因，尤其是與ECM重塑相關(guān)的基因，包括整合素信號，YAP/TAZ 信號傳導和II型跨膜絲氨酸蛋白酶。
血管生成
異常的血管生成也是腫瘤的一種標志體現，它可以利用腫瘤來(lái)支持生長(cháng)和轉移。一些信號通路參與刺激新血管的生長(cháng)，其中許多屬于受體酪氨酸激酶(RTKs)，它們在細胞增殖和分化中發(fā)揮作用。某些受體酪氨酸激酶會(huì )較大程度地影響血管生成信號通路，并與癌癥高度相關(guān)，最顯著(zhù)的是VEGFR、FGF2、DGFR和一些趨化因子。趨化因子可與受體結合后，通過(guò)炎性細胞趨化和免疫激活在炎癥反應中發(fā)揮作用。
炎癥
炎癥和腫瘤浸潤性免疫細胞的改變是癌癥的典型特征之一。免疫細胞通過(guò)趨化因子和細胞因子發(fā)出信號。在癌癥患者中，免疫信號的改變會(huì )導致慢性炎癥、腫瘤生長(cháng)和新生血管。近年來(lái)，新的炎癥信號通路被認為與癌癥發(fā)生有關(guān)，其中包括先天免疫通路環(huán)GMP-AMP合成酶(cGAS)干擾素基因的刺激因子。
cGAS可感知來(lái)自病毒感染或衰老/凋亡細胞的雙鏈DNA，啟動(dòng)IFN-gamma反應。cGAS-STING信號具有抗腫瘤和致瘤特性；在早期階段，腫瘤DNA可以激活抗原提呈細胞，如樹(shù)突狀細胞，刺激 cGAS-STING信號和免疫細胞介導的癌癥清除。然而，在后期，慢性cGAS刺激活抑制IFN-gamma的產(chǎn)生并誘導一種有免疫抑制作用的環(huán)境。
癌癥信號轉導的另一個(gè)新興方向是焦亡，這是一種由炎癥小體激活誘導的炎癥細胞死亡，導致腫瘤增殖、侵襲和轉移。同樣，這些炎癥信號通路與其他細胞過(guò)程的相互作用(如增殖)，更加突出了癌癥中細胞信號通路的整體連通性。
細胞間的通信方式
腫瘤細胞與它們轉移到的靶器官進(jìn)行細胞間的長(cháng)距離通信。外泌體和細胞外囊泡(ev)做為最近熱點(diǎn)關(guān)注的媒介，可以導致細胞發(fā)生增殖、轉移和EMT。外泌體和細胞外囊泡可通過(guò)從細胞內體出芽并在細胞外釋放，并攜帶如RNA、蛋白質(zhì)和代謝物。在癌癥中，由于它們會(huì )對腫瘤特征產(chǎn)生影響，外泌體和細胞外囊泡可以做為診斷和預后的生物標志物。
細胞信號網(wǎng)絡(luò )
如前所述，由于多個(gè)基因及其下游靶點(diǎn)對腫瘤特征存在多種效應，因此突變或表觀(guān)基因組的改變可以破壞多個(gè)通道的細胞信號傳導，包括代謝中細胞信號的交叉和表觀(guān)遺傳學(xué)或炎癥發(fā)生。隨著(zhù)腫瘤轉移的出現，大規模、大數據方法有望來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，包括轉錄組學(xué)、表觀(guān)基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)。與癌癥中的信號傳導關(guān)聯(lián)性較高的是磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)，它可以表征活性激酶組，即系統中存在的信號激酶的累積。
動(dòng)力學(xué)組分析揭示了許多尚未確定分子特征的候選基因，它們也可能與癌癥有關(guān)（如假激酶）。動(dòng)力學(xué)組的研究還可能被用于開(kāi)發(fā)癌癥治療，并擴展到個(gè)人。個(gè)性化醫學(xué)細胞信號網(wǎng)絡(luò )的另一個(gè)關(guān)鍵方面是構建一個(gè)框架來(lái)理解藥物的開(kāi)發(fā)抵抗腫瘤的機制。這種方法不是關(guān)注特定的信號傳感器，而是試圖揭示所有參與耐藥性進(jìn)展的潛在候選藥物，有望研發(fā)克服這一問(wèn)題的方法。
除了信號激學(xué)組本身，還有非編碼RNA(ncRNA)轉錄組網(wǎng)絡(luò )，它在其他生物過(guò)程中調節信號癌癥的轉導。ncRNA連接到已知的蛋白質(zhì)信號分子和通路，如腫瘤抑制因子p53和Hippo，以及谷氨酰胺分解和癌癥代謝等，同時(shí)ncRNA也可能參與腫瘤耐藥性的進(jìn)化。
參考文章：
TN_Listicle_Cancer Cell Signaling_2021_1_3_translate
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