在一名患者因與口服藥物作用機制相關(guān)的嚴重不良事件死亡之后，美國FDA對Kura Oncology公司的一項早期癌癥試驗進(jìn)行了部分臨床暫停。這意味著(zhù)在FDA準許之前，不會(huì )有更多的患者入組該試驗。Kura管理層在周三上午的一次電話(huà)會(huì )議上表示，監管機構的信息請求“并不復雜”，暫停時(shí)間應該會(huì )“相對較短”。
根據Kura發(fā)布的公告，FDA已將評估KO-539治療復發(fā)或難治性急性髓性白血?。ˋML）患者的KOMET-001 1b期試驗進(jìn)行了部分臨床暫停。該公司最近向FDA報告了可能與分化綜合征（differentiation syndrome，DS）相關(guān)的5級嚴重不良事件（患者死亡）后，FDA做出了上述決定。
KO-539是一種強效和選擇性menin抑制劑，目前正被開(kāi)發(fā)用于治療AML，包括攜帶NPM1突變或KMT2A重排的AML患者。KO-539可阻斷menin和KMT2A/MLL的相互作用，這2種蛋白共同對某些白血病細胞的生存、生長(cháng)和增殖至關(guān)重要。臨床前數據支持了這樣一種猜想，即KO-539以表觀(guān)遺傳失調為靶點(diǎn)，并消除細胞分化的某些障礙，從而驅動(dòng)抗腫瘤活性。KO-539有潛力解決大約35%的AML，包括NPM1突變型AML和KMT2A重排型AML。
目前，已經(jīng)入組上述KOMET-001 1b期研究的患者可以繼續接受KO-539治療，但在部分臨床暫停解除之前，不能夠再入組其他患者。Kura正在與FDA和現場(chǎng)調查人員密切合作，以盡快解決這一問(wèn)題。
DS是一種已知的在A(yíng)ML治療中與誘導分化的治療藥物（分化誘導劑）相關(guān)的靶向效應。在使用此類(lèi)藥物治療的患者中，多達四分之一的患者會(huì )發(fā)生該不良事件。DS的特征是不明原因的發(fā)熱、急性腎損傷、低血壓、體重增加和其他有害結果。
DS不良事件已被包含在A(yíng)gios制藥公司已批準的AML藥物Tibsovo的黑框警告中，該藥于2018年7月獲得批準。此外，DS在安斯泰來(lái)的AML藥物Xospata也有1%的發(fā)病率。
Kura管理層將該綜合征描述為“藥物作用機制的一部分”，其領(lǐng)導層在討論該新聞的電話(huà)會(huì )議上表示，該綜合征的發(fā)生“不應讓任何人感到驚訝”，公司及其現場(chǎng)調查人員已經(jīng)為該綜合征制定了緩解策略，其他經(jīng)歷該綜合征的患者人數“相對較少”，而且這些病例“可控，并通過(guò)類(lèi)固醇得以解決”。
Kura披露，死亡的這例患者，之前已經(jīng)歷過(guò)4線(xiàn)治療失敗，在試驗中開(kāi)始服用200mg劑量的藥物。
Kura管理層表示，FDA要求提供“三項關(guān)鍵信息”，包括安全數據庫審查、致命綜合征緩解計劃的闡述、200mg和600mg劑量選擇的理由。
Kura總裁兼首席執行官Troy Wilson博士在一份聲明中表示：“基于全部臨床前和臨床數據，我們仍然認為KO-539有潛力解決AML患者中存在的顯著(zhù)未滿(mǎn)足的醫療需求，包括NPM1突變和KMT2A重排患者。”
參考來(lái)源：
1.FDA halts phase 1b Kura Oncology trial in acute myeloid leukemia following patient death
2.Kura Oncology Provides Update on Phase 1b Study of KO-539 in Acute Myeloid Leukemia | Kura Oncology, Inc.
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