多年前，美國FDA曾統計過(guò)，美國的創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)效率大體為，“10000個(gè)化合物中有250個(gè)可以進(jìn)入臨床前研究，這其中僅有5個(gè)能夠進(jìn)入臨床研究，而最終只有1個(gè)能獲得上市”，總體的成功效率為“萬(wàn)分之一”。新藥研發(fā)之所以具有如此高風(fēng)險的特征，與其研發(fā)的過(guò)程以及藥審部門(mén)對藥物與日俱增的高要求密不可分。從基礎研究到藥物發(fā)現、從藥物發(fā)現到進(jìn)入開(kāi)發(fā)期、再到后期的注冊審評和生產(chǎn)上市，化合物向藥物蛻變的每一個(gè)過(guò)程，都面臨著(zhù)重重困難，而要克服這些困難，最初階段的研究工作，就顯得尤為重要，畢竟好的開(kāi)始是成功的一半。在這里，有關(guān)“類(lèi)藥性、成藥性”問(wèn)題，就不得不好好的捋清一下！

       PART

       0 1.

       新藥研發(fā)流程簡(jiǎn)介

       通常情況下，新藥研發(fā)須經(jīng)過(guò)以下過(guò)程：發(fā)現功能基因組、疾病病理機制等為新藥發(fā)現提供新的靶標和理論為上游的基礎研究階段；利用新靶標和理論，結合現有技術(shù)形成專(zhuān)利和候選化合物為新藥發(fā)現階段；對候選藥物開(kāi)展臨床前綜合評價(jià)、臨床評價(jià)、產(chǎn)業(yè)化工藝研究等為新藥開(kāi)發(fā)階段；在前面的基礎上經(jīng)過(guò)注冊，獲得上市為上市階段。而最后，對于銷(xiāo)售所帶來(lái)的獲益，需要借助專(zhuān)業(yè)的銷(xiāo)售團隊，畢竟好產(chǎn)品被賣(mài)砸了的案例也是數不勝數！

       PART

       0 2.

       類(lèi)藥性——先導化合物的選擇！

       所謂類(lèi)藥性，表示的是一個(gè)理想藥物應基本具有的特性，是成為藥物所表現出來(lái)的理化性質(zhì)(如相 對分子質(zhì)量、脂水分配系數等)以及結構特征(如環(huán)結構、可旋轉鍵數目等)的綜合反映。類(lèi)藥化合物所表現出的結構和理化性質(zhì)必須與體內藥動(dòng)學(xué)參數具有良好的相關(guān)性，其可以看做是對苗頭或先導化合物最基本的要求！

       類(lèi)藥性的判別方法大體可以分為三類(lèi)：基于理化性質(zhì)、基于特定結構片段和基于判別分析模型。藥物分子在化學(xué)空間中的分布并不均勻，而是集中在一個(gè)相 對較小的區域。人們對藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和生物利用度相關(guān)的理化性質(zhì)進(jìn)行了大量研究，并以這些性質(zhì)作為類(lèi)藥性評價(jià)指標。對于類(lèi)藥性，不得不提一下廣為流傳的Lipinski “類(lèi)藥五規則”，即：相 對分子質(zhì)量< 500、氫鍵供體數< 5、氫鍵受體數< 10、Log P< 5，如果一個(gè)化合物違背Ro5中的2個(gè)及以上的規則，該化合物成為口服藥物的可能性較低。這里的五規則是指這套規則中每個(gè)參數都是5的倍數，而不是指5條規則。Ro5被廣泛用于對化合物庫的初篩，以期摒除那些不適合成為藥物的分子，縮小篩選的范圍并降低藥物研發(fā)成本，是目前應用最廣泛的類(lèi)藥性評價(jià)指標。

       藥物的理化性質(zhì)集中在一定的范圍之內，藥物分子在結構上也存在這樣的規律。有些結構片段與化合物的**或副作用有關(guān)，有些則可以表現出良好的藥理活性和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)(如芳胺、芳硝基和硫原子、鹵素的含量等對于化合物的成藥性有積極作用)，所以總結藥物結構方面的規律，依據特定的結構特征也可以指導組合化合物庫的評價(jià)和優(yōu)化。最近幾年隨著(zhù)計算機技術(shù)的迅速發(fā)展和組學(xué)研究的興起，人們對類(lèi)藥結構片段的研究上升到了片段組學(xué)(scaffoldomics或fragmentomics)的高度，提出了基于片段的藥物設計(Fragment-based Drug Design，FBDD)理論與方法。根據化合物的理化性質(zhì)和結構特征，利用各種計算機學(xué)習方法，通過(guò)對藥物和非藥物化合物進(jìn)行訓練，也可以建立自動(dòng)區分類(lèi)藥化合物和非類(lèi)藥化合物的計算模型，如此一來(lái)，就大大提高了類(lèi)藥性的研究。

       PART

       0 3.

       成藥性——候選藥物的選擇！

       所謂“成藥性”，則是指具有足以使活性化合物能夠進(jìn)入臨床I期試驗的ADME性質(zhì)和安全性質(zhì)，其包括適宜的物理化學(xué)、生物化學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、安全和結構新穎性等屬性。簡(jiǎn)言之，成藥性是對候選藥物、乃至藥物的必備特征。對于候選藥物成藥性的評價(jià)，屬于藥物的開(kāi)發(fā)階段，其包括臨床前綜合評價(jià)、臨床評價(jià)和產(chǎn)業(yè)化研究三個(gè)方面。我國現階段新藥創(chuàng )制效率低下的瓶頸當屬臨床前的成藥性綜合評價(jià)。

       臨床前綜合評價(jià)是所有藥物開(kāi)發(fā)的共同通路，所有藥物都要經(jīng)過(guò)這一階段的工作，以確定安全、有效、質(zhì)量可控，其可以分為生物學(xué)評價(jià)和藥學(xué)評價(jià)。生物學(xué)評價(jià)主要是明確候選藥物的藥效、作用機制、毒理學(xué)反應、藥代特點(diǎn)及藥物相互作用等。藥效評價(jià)的關(guān)鍵在于根據將來(lái)的臨床適應癥，利用合理的動(dòng)物疾病模型進(jìn)行評價(jià)；毒理學(xué)評價(jià)需要嚴格按GLP要求，發(fā)現候選藥物可能的**作用及**靶器官，為可能的臨床不良反應提供參考方向；藥代評價(jià)是為臨床給藥方案提供參考數據；藥學(xué)評價(jià)的目的主要是確定合適的制備工藝路線(xiàn)和建立可靠、穩定、簡(jiǎn)便的質(zhì)控標準及方法，特別要考慮到將來(lái)工業(yè)化的可行性。

       而臨床評價(jià)，則是新藥開(kāi)發(fā)的決定性階段，由各大醫院按GCP要求進(jìn)行，要求新藥開(kāi)發(fā)單位必需要有相應的臨床專(zhuān)業(yè)人才貫徹開(kāi)發(fā)意圖，不能單純被動(dòng)地依賴(lài)臨床單位。研究方案的合理性，研究數據的完整性、客觀(guān)性、規范性是評價(jià)的核心內容。對于與預期目標不一致的結果不要輕易放棄，應進(jìn)行細致的分析，可能會(huì )發(fā)現意想不到的結果。產(chǎn)業(yè)化研究，則是以環(huán)保、成本、質(zhì)量為目標進(jìn)行新藥的規模生產(chǎn)工藝的研究，產(chǎn)業(yè)化目標應該貫穿新藥開(kāi)發(fā)的整個(gè)過(guò)程，這類(lèi)的工作在我國目前的新藥研發(fā)單位已越來(lái)越受重視。

       PART

       0 4.

       總結與感想

       我們在做創(chuàng )新藥物時(shí)，活性問(wèn)題的重要性自不必說(shuō)。別說(shuō)是mM級別的化合物，μM級別的化合物通常都會(huì )被我們pass掉，但當我們真拿到了nM級別的化合物時(shí)，卻真心不能高興太早，因為其離成為一個(gè)真正的藥物還需踏實(shí)的經(jīng)歷好多好多。認真考慮、模擬、測試其在藥物發(fā)現階段的“類(lèi)藥性”，做好堅實(shí)的基礎，再轉移到藥物開(kāi)發(fā)階段的“成藥性”，將大大提高新藥發(fā)現與創(chuàng )制的效率，盡量減少、避免當一個(gè)候選藥物因“突發(fā)狀況”而止步于臨床的無(wú)奈與可惜！

       參考文獻：

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       2.Harry J，Tom LB，David B A. Flexibility and small pockets at proteineprotein interfaces: New insights into druggability [J].Progress in Biophysics and Molecular Biology，2015.

       3.Hussein HA，Geneix C，Petitjean M，et al. Global vision of druggability issues: applications and perspectives [J].Drug Discovery Today，2016.

       4.李曉，孔德信. 化合物成藥性的預測方法[J].計算機與應用化學(xué)，2012.

       5. 徐為人，湯立達. 加強成藥性綜合評價(jià)提高我國新藥創(chuàng )制效率[J].中國醫藥技術(shù)經(jīng)濟與管理，2007.