摘要：QBD即質(zhì)量源于設計的理念提出已經(jīng)多年，但在實(shí)際工作中，往往還存在著(zhù)把質(zhì)量問(wèn)題歸咎于分析檢測的情況。隨著(zhù)轟轟烈烈的一致性評價(jià)開(kāi)展，制劑人員更應該堅持QBD的理念。他山之石，可以攻玉，本文以苯磺酸氨氯地平片(絡(luò )活喜)、阿托伐他汀鈣氨氯地平復方片(多達一)、奧美沙坦酯氨氯地平片(思衛卡)為例，對比了苯磺酸氨氯地平單方片和復方片的處方和工藝，發(fā)現無(wú)論是單方片還是復方片，為提高苯環(huán)酸氨氯地平的穩定性，對氨氯地平的處理均采用了相似了處理工藝，體現了QBD的理念。
關(guān)鍵詞：QBD；藥品研發(fā)；氨氯地平；絡(luò )活喜；多達一；思衛卡；濕法制粒；粉末直接壓片
苯磺酸氨氯地平為二氫吡啶類(lèi)鈣離子拮抗劑，BCS分類(lèi)為Ⅰ類(lèi)，屬于高溶解性高滲透性的藥物，目前市售的產(chǎn)品不僅僅有苯磺酸氨氯地平的單方片劑，如絡(luò )活喜。也有包含苯磺酸氨氯地平的復方制劑，如多大一、思衛卡。通過(guò)對絡(luò )活喜、多大一、思衛卡三個(gè)產(chǎn)品的對比，找到不同的產(chǎn)品中原研廠(chǎng)家對苯磺酸氨氯地平部分處理的共同之處，發(fā)現無(wú)論是單方片還是復方片，苯磺酸氨氯地平部分均沒(méi)有進(jìn)行濕法制粒。結合苯磺酸氨氯地平原料藥的理化性質(zhì)，三個(gè)產(chǎn)品均在制備工藝上避免氨氯地平接觸濕熱的環(huán)境，從而保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。通過(guò)研究，苯磺酸氨氯地平無(wú)論是單方片還是在其他復方片中，都采用了相似的處理方法避免了接觸高濕高熱的環(huán)境，提高原料藥的穩定性，在產(chǎn)品的處方工藝設計上就對成品的質(zhì)量進(jìn)行了把控，這也正體現了QBD的理念。
1、苯磺酸氨氯地平原料理化性質(zhì)
通過(guò)查詢(xún)FDA公布的絡(luò )活喜說(shuō)明書(shū)，將氨氯地平的原料理化性質(zhì)總結如下。
從原料的化學(xué)結構式可以看出，苯磺酸氨氯地平存在2個(gè)只酯鍵，有水解的風(fēng)險。BCS分類(lèi)是I類(lèi)，因此溶解性和滲透性高，影響其體內吸收的關(guān)鍵于原料在制劑中崩解出來(lái)的快慢相關(guān)。氨氯地平粒度研究表明：不同粒徑的原料對片劑制備工藝無(wú)影響，對累積溶出度也無(wú)影響[1]。
2、苯磺酸氨氯地平單方片和復方片的處方組成
通過(guò)在FDA上查詢(xún)，將三個(gè)品種的處方信息匯總如下。絡(luò )活喜處方組成中沒(méi)有使用粘合劑，思衛卡處方中，同樣沒(méi)有使用粘合劑，而多達一的處方使用了羥丙纖維素作為粘合劑，但這是為了對阿托伐他汀鈣進(jìn)行制粒，待阿托伐他汀鈣顆粒干燥后，再與苯磺酸氨氯地平及外加輔料相混合。
可以得出結論：絡(luò )活喜、多達一、思衛卡三個(gè)品種的處方組成不同，但是對苯磺酸氨氯地平均沒(méi)有進(jìn)行濕法制粒的操作。
注*來(lái)源于FDA公布的NORVASC®藥品說(shuō)明書(shū)；
**來(lái)源于FDA公布的CADUET®藥品說(shuō)明書(shū)；
*** 來(lái)源于FDA公布的SEVIKAR®藥品說(shuō)明書(shū)。
3、苯磺酸氨氯地平單方片和復方片的制備工藝
絡(luò )活喜處方組成中沒(méi)有使用粘合劑，因此其制備工藝最可能為粉末直接壓片或者干法制粒。如果苯磺酸氨氯地平使用濕法制粒，不僅制備工藝繁瑣，而且生產(chǎn)的苯磺酸氨氯地平片吸潮嚴重，質(zhì)量不易控制[2]。在思衛卡處方中，因奧美沙坦酯也容易水解，結合日本一三共公司公布的專(zhuān)利文獻，其制備工藝為粉末直接壓片。而多達一的處方中，根據輝瑞公司公布的專(zhuān)利文獻，其制備工藝為阿托伐他汀鈣顆粒先制粒，再將苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀鈣干顆粒進(jìn)行混合后壓片。因次，無(wú)論是單方片還是復方片，都沒(méi)有對苯磺酸氨氯地平進(jìn)行濕法制粒的處理，避免苯磺酸氨氯地平的水解。
注*來(lái)源于專(zhuān)利文獻：CN101185646A，輝瑞制藥；
** 來(lái)源于專(zhuān)利文獻：JP 2011-500505 A 2011.1.6，一三共制藥。
4、總結
從苯磺酸氨氯地平的原料藥理化性質(zhì)可知原料易水解，因此在制劑的制備過(guò)程中應避免原料接觸高溫高濕的環(huán)境。從絡(luò )活喜、多達一、思衛卡三個(gè)品種的處方中對比發(fā)現，苯磺酸氨氯地平并沒(méi)有使用粘合劑進(jìn)行制粒。而制備工藝也表明均是將苯磺酸氨氯地平加入到輔料或者含其他復方制劑的干燥顆粒中，避免接觸高溫高濕的環(huán)境。結合原料的理化性質(zhì)，采用合適的工藝，才可以保證產(chǎn)品質(zhì)量。因此在藥品研發(fā)過(guò)程中，應該對原料藥的理化性質(zhì)進(jìn)行充分的研究，找到其可能影響最終產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性。同時(shí)在后續的制劑研究中也要對可能影響原料理化性質(zhì)的工藝步驟進(jìn)行治療把控，比如制粒、干燥、壓片過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)、晶型的變化情況。
QBD理念為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了強有力的保障，在國際上已獲得了充分的認可，在我國的制藥行業(yè)中，應注重QBD理念的研究與應用，對提高我國藥品質(zhì)量，提高醫藥行業(yè)的國際競爭力具有十分深遠的意義。
參考文獻
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[2]劉祖雄,楊延東,劉輝,陶志強,李銀科,楊小松.粉末直接壓片制備苯磺酸氨氯地平片[J].華南國防醫學(xué)雜志,2015,29(11):862-865.
[3]美國食品藥品監督管理局NORVASC®藥品說(shuō)明書(shū).
[4]美國食品藥品監督管理局CADUET®藥品說(shuō)明書(shū).
[5]美國食品藥品監督管理局SEVIKAR®藥品說(shuō)明書(shū).
[6]氨氯地平和阿托伐他汀鈣的藥物組合物,專(zhuān)利號CN101185646A.
[7]オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピンいの固形製剤,專(zhuān)利號JP 2011-500505 A 2011.1.6.
作者簡(jiǎn)介：李成剛，南京中醫藥大學(xué)研二藥學(xué)研究生，讀研前有4年藥品研發(fā)經(jīng)驗，負責過(guò)一致性評價(jià)中阿托伐他汀鈣氨氯地平片、奧美沙坦酯氨氯地平片、鹽酸氯丙嗪片、諾氟沙星片的制劑研發(fā)工作，取得執業(yè)藥師資格，授權專(zhuān)利5件，讀研期間獲得了國獎獎學(xué)金。
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