近日，英派藥業(yè)宣布公司ATR抑制劑IMP9064獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）I/II期臨床研究許可，這是英派藥業(yè)ATR抑制劑首次進(jìn)入臨床試驗階段。ATR是ATM突變的合成致死靶點(diǎn)，被認為是繼PARP后最有希望的合成致死靶點(diǎn)之一，目前全球已有多款ATR抑制劑處于臨床Ⅱ期。
01 ATR靶點(diǎn)簡(jiǎn)介
ATR全稱(chēng)共濟失調毛細血管擴張突變基因Rad3相關(guān)激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related）,由2644個(gè)氨基酸組成，是一種在DNA損傷后能夠激活細胞應答，進(jìn)而阻滯細胞周期進(jìn)程并穩定復制叉及修復DNA，從而回避細胞凋亡的重要激酶。當細胞內DNA復制壓力、DNA損傷產(chǎn)生時(shí)，ATR被募集至DNA損傷部位，多種蛋白參與調控ATR的激活。當ATR激活后，可通過(guò)多種信號調控細胞生物過(guò)程，包括細胞周期阻滯、抑制復制起點(diǎn)、促進(jìn)脫氧核苷酸合成、啟動(dòng)復制叉以及修復DNA雙鏈斷裂。
圖：ATR通路
由于腫瘤細胞的多種DNA修復通路存在缺陷，因此相對于正常細胞，腫瘤細胞更依賴(lài)ATR修復通路并對ATR抑制劑更加敏感。“合成致死”是指在腫瘤細胞中，由于一個(gè)通路發(fā)生突變導致的缺陷，使得腫瘤細胞比正常細胞更依賴(lài)另一個(gè)互補的通路，因此抑制互補通路就會(huì )對腫瘤細胞造成“合成致死”。而正常細胞由于還有一個(gè)通路是正常的，因此不會(huì )在藥物抑制下死亡。研究發(fā)現，ATR是部分突變的合成致死靶點(diǎn)，如ATM缺失的腫瘤細胞對于A(yíng)TR抑制劑更加敏感，而X線(xiàn)交錯互補修復基因Ⅰ的缺失也會(huì )導致腫瘤細胞對ATR抑制作用更加敏感。因此，ATR抑制劑憑借選擇性影響腫瘤細胞、而對正常細胞干擾較少的特點(diǎn)，有望成為腫瘤治療的優(yōu)異潛在藥物。
圖：合成致死示意圖
02 ATR抑制劑一覽
作為繼PARP抑制劑后最有前景的“合成致死”療法，ATR抑制劑吸引了一批跨國巨頭布局，包括默克、拜耳、阿斯利康等，其中默克公司的Berzosertib臨床進(jìn)展居前，目前處于臨床Ⅱ期。國內布局ATR抑制劑的企業(yè)較少，英派藥業(yè)的IMP9064于10月29日獲FDA的I/II期臨床研究許可，獲NMPA開(kāi)展臨床的ATR抑制劑包括默克的Berzosertib、拜耳的BAY1895344和石家莊智康弘仁新藥的一款ATR抑制劑，均處于臨床Ⅰ期。
（1）Berzosertib（VX-970，M6620）是默克公司研發(fā)的一款首創(chuàng )、強效、選擇性ATR抑制劑，目前處于臨床Ⅱ期。2021年4月12日，默克公布了一項Berzosertib的Ⅱ期臨床試驗結果，在復發(fā)性小細胞肺癌中，Berzosertib聯(lián)合化療藥物拓撲替康治療的客觀(guān)緩解率達36%，鉑敏感和鉑耐藥患者均觀(guān)察到緩解。中位緩解持續時(shí)間（DoR）達6.4個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達4.8個(gè)月，中位總生存期達8.5個(gè)月。安全性方面，最常見(jiàn)的3級或4級AE為淋巴細胞減少（69.2%）、血小板減少（57.7%）、貧血（53.8%）和中心粒細胞減少（15.4%），大多數AE歸因于拓撲替康。
此外，2020年，默克在《柳葉刀》雜志上公布了一項Berzosertib聯(lián)用吉西他濱治療晚期卵巢癌患者的臨床試驗結果。數據顯示，Berzosertib聯(lián)合吉西他濱組的mPFS為22.9周，而吉西他濱單藥組的mPFS僅14.7周。安全性方面，聯(lián)合用藥組的不良事件明顯高于單藥組，3-4級TRAE包括中性粒細胞計數降低（47%vs39%）和血小板計數降低（24%vs6%），聯(lián)合用藥組的一名患者因肺炎死亡?？偟膩?lái)說(shuō)，Berzosertib聯(lián)合吉西他濱治療卵巢癌展現出無(wú)進(jìn)展生存期的明顯改善，但安全性仍須進(jìn)一步觀(guān)察。
圖：Berzosertib化學(xué)結構
（2）Ceralasertib（AZD6738）是阿斯利康研發(fā)的一款選擇性ATR抑制劑，IC50為1nM。在p53或ATM缺失的細胞中，Ceralasertib治療引起復制叉停止和未修復DNA損傷的積累，導致有絲分裂障礙，從而使腫瘤細胞死亡。
在2021年5月，阿斯利康在《Clinical Caner Research》發(fā)布了Ceralasertib聯(lián)用紫杉醇的Ⅰ期臨床試驗結果。試驗納入57名腫瘤患者，包括15例胃癌、4例肉瘤、3例結腸癌、1例神經(jīng)內分泌瘤及33名經(jīng)PD-(L)1抑制劑治療后進(jìn)展的黑色素瘤患者。試驗結果顯示，Ceralasertib聯(lián)用紫杉醇治療的總ORR達22.6%，其中黑色素瘤亞組實(shí)現33.3%的客觀(guān)緩解率，mPFS達3.6個(gè)月，mDoR達9.9個(gè)月，mOS達7.4個(gè)月。
不良反應方面，常見(jiàn)的不良反應包括中性粒細胞減少（68%）、貧血（44%）和血小板減少（37%）?？偟膩?lái)說(shuō)，Ceralasertib安全性可控，且隨著(zhù)治療的推進(jìn)，患者腫瘤組織的PD-(L)1表達逐漸增加，這說(shuō)明ATR抑制劑有望使PD-L1治療無(wú)應答的患者轉換為PD-L1高表達的患者。在未來(lái)的研究中，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用或許是ATR抑制劑的重要方向。
圖：AZD6738化學(xué)結構
（3）BAY1895344是一款由拜耳研發(fā)的高效的、高選擇性地口服ATR抑制劑，IC50為7nM，目前處于臨床Ⅰ期。2020年，在《Cancer Discovery》雜志上，拜耳披露了BAY1895344的早期臨床數據，試驗納入22名晚期實(shí)體瘤患者，ORR達18.18%（4/22），DCR達54.54%(12/22)，mDoR達315.5天，應答者均有ATM蛋白丟失或ATM突變。安全性方面，常見(jiàn)的TRAE為貧血（81.8%，全部為3級）、中性粒細胞減少癥（72.7%，3/4級達54.5%）和血小板減少癥（45.5%，3/4級達18.2%）?？偟膩?lái)說(shuō)，BAY1895344對于A(yíng)TM突變的實(shí)體瘤具有較好的抗腫瘤活性。
圖：BAY1895344化學(xué)結構
（4）英派藥業(yè)專(zhuān)注于合成致死作用機制，公司產(chǎn)品管線(xiàn)包括PARP抑制劑、Wee1抑制劑以及多個(gè)其他DDR靶點(diǎn)抑制劑。IMP9064是公司自主研發(fā)的ATR抑制劑，臨床前數據顯示，IMP9064對ATR具有高抑制活性，相比于其他激酶也展示了高選擇性；同時(shí)，IMP9064在A(yíng)TM缺陷型細胞系和移植瘤模型中都顯示了強抗腫瘤活性，體內活性比同類(lèi)產(chǎn)品高，具有獲得更寬的治療窗口、以及單藥長(cháng)期用藥和聯(lián)合用藥的潛力。2021年10月29日，英派藥業(yè)宣布IMP9064獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）I/II期臨床研究許可。
03 小結
ATR抑制劑被認為是繼PARP抑制劑后最有希望的合成致死靶點(diǎn)之一，為ATM突變患者新的治療藥物。目前全球尚無(wú)ATR抑制劑獲批上市，默克、阿斯利康、Repare Therapeutics等企業(yè)的ATR抑制劑臨床進(jìn)展居前，目前處于Ⅱ期臨床。根據目前披露的臨床數據，ATR抑制劑安全性可控，且對實(shí)體瘤展示出良好的抗腫瘤活性，未來(lái)前景十分廣闊。國內布局ATR抑制劑的企業(yè)較少，英派藥業(yè)的IMP9064近日獲FDA批準開(kāi)展臨床試驗，此外，默克和拜耳的ATR抑制劑獲NMPA批準，目前均處于Ⅰ期臨床。
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