Best還是Worst，一款新藥的真正成功取決于其商業(yè)潛力。

       藥監機構的批準僅僅只是開(kāi)始，批準過(guò)后充分發(fā)揮商業(yè)潛力可確保其制造商能夠收回研發(fā)成本，為未來(lái)的藥物發(fā)現提供資金，并以豐厚的利潤滿(mǎn)足投資者的需求，是藥物生命周期存續關(guān)鍵性的一步。

       據此前LEK咨詢(xún)公司報告顯示，2004 年至 2016 年間獲得FDA批準的450種新分子實(shí)體中，約有 40%的產(chǎn)品上市后銷(xiāo)售額低于預期20% 以上。

       近日，Fierce Pharma整理出過(guò)去5年上市后10大最顯失敗的藥物。包括銷(xiāo)售不及預期，或銷(xiāo)售額穩定，但仍遭遇重大挫折，引發(fā)長(cháng)期商業(yè)價(jià)值質(zhì)疑的藥品。

       TOP10藥品覆蓋腫瘤、免疫學(xué)、傳染病、眼科、血液疾病、腦部疾病以及心血管和代謝疾病等多個(gè)領(lǐng)域。涉及輝瑞、諾華、禮來(lái)等這種制藥巨頭，也有Amarin、藍鳥(niǎo)生物等這樣的生物技術(shù)初創(chuàng )型公司。

       值得提及的是除了 Amarin 的 Vascepa 之外，其余藥品均為企業(yè)初創(chuàng )型藥物。 

上市“最失敗”新藥TOP  10

       嚴重安全問(wèn)題

       “重磅 炸 彈”變“雷彈”？

       帶著(zhù)莫大的期望上市，但上市后的安全性評估出現問(wèn)題，給予新藥推出致命的打擊，如諾華的Beovu、賽諾菲的Dengvaxia、以及阿卡迪亞的Nuplazid 獲批后安全性問(wèn)題；使得原本預期為重磅 炸 彈藥品變成了“啞彈”，銷(xiāo)售業(yè)績(jì)遠不及預期。

       諾華：Beovu 

       Beovu是諾華制藥研發(fā)的一種新一代抗血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）藥物，于2019年10月通過(guò)FDA優(yōu)先審評獲批用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD）。

       在未上市以前一直被市場(chǎng)看好媲美再生元重磅眼科產(chǎn)品Eylea（aflibercept，阿柏西普），認為有望打破取代Eylea全球暢銷(xiāo)藥的地位，成為在減少視網(wǎng)膜液方面表現更優(yōu)的抗VEGF藥物。

       不過(guò)，由于其嚴重的副作用，存在血管炎和其他可能導致視力喪失的并發(fā)癥，2020年4月被美國FDA予以黑框警告。此外，今年6月，因安全性受挫，與接受阿柏西普治療的患者相比，Beovu 的眼內炎癥發(fā)生率翻倍，諾華提前叫停了Beovu 3 項臨床試驗。

       大大降低了Beovu的市場(chǎng)滲透率。此前華爾街分析師預測諾華的新眼藥將在 2026 年位居市場(chǎng)榜首；預計到2021年底的收入約為43.8億美元。然財報顯示，2020年Beovu銷(xiāo)售額僅為1.9 億美元，2021 Q1 Beovu 的銷(xiāo)售額僅實(shí)現了3900 萬(wàn)美元，比上一年下降了 44%（2021年截至目前的銷(xiāo)售額也僅為 8700 萬(wàn)美元，與去年同期相比下降了 16%）；而相比之下，阿柏西普同期在美國的銷(xiāo)售額增長(cháng)了 15%，達到 13.5 億美元。 

       賽諾菲：Dengvaxia  

       Dengvaxia是賽諾菲嘔心瀝血花費15 億歐元、歷時(shí)20年研發(fā)的全球首 個(gè)也是目前唯一一個(gè)上市的登革熱**。一度被認為是賽諾菲的又一款重磅 炸 彈產(chǎn)品；不曾想卻成為一個(gè)“雷彈”。

       根據賽諾菲公布的Dengvaxia臨床試驗隨訪(fǎng)數據顯示，對于接觸過(guò)登革熱病毒的人，**如期發(fā)揮作用；然而對于之前沒(méi)有感染登革熱的患者而言，預防接種可能會(huì )引起嚴重的重癥病情，甚至導致休克綜合癥而死亡。且遭到菲律賓取消**接種計劃、并對賽諾菲追責退款。至此，Dengvaxia被打入冷宮，2020年銷(xiāo)售數據亦未披露。

       阿卡迪亞：Nuplazid 

       Nuplazid是由阿卡迪亞（Acadia）開(kāi)發(fā)的靶向5-羥色胺2A受體（5-HT2A）的反向激動(dòng)劑。是目前唯一獲得FDA批準上市的，用于治療因帕金森病引起幻覺(jué)或妄想癥的藥物。被譽(yù)為潛在10億美元級別的重磅 炸 彈藥。

       然而，Nuplazid自2016年獲批以來(lái)就飽受爭議，能夠上市得益于這個(gè)適應癥非常缺乏新藥。2017年11月ISMP統計到自Nuplazid上市到2017年間共有244名服用Nuplazid的患者死亡，2018年4月美國CNN報道稱(chēng)數百名名PD患者在服用Nuplazid后死亡，CNN懷疑患者出現安全事故與Nuplazid脫不了干系，當天Acadia的股價(jià)就下跌20%。

       此外，2019年7月Nuplazid研究ENHANCE的**分裂三期臨床失敗，令人質(zhì)疑其活性范圍。今年4月FDA拒絕了其治療與癡呆相關(guān)的**?。―RP）相關(guān)幻覺(jué)和妄想的補充新藥應用（sNDA）。

       2020年銷(xiāo)售額僅4.418億美元，遠不及預期。

       差異化優(yōu)勢不顯

       遭競品碾壓

       不能做第一個(gè)吃到螃蟹的人，那么后繼者必須具備突出優(yōu)勢，才能在掘金賽道閃光。然而Clovis Oncology 在 PARP 抑制劑領(lǐng)域的 Rubraca，以及默克公司和輝瑞在 SGLT2 領(lǐng)域的 Steglatro等均不具有明顯的差異化優(yōu)勢，沒(méi)能超越前者，還被后來(lái)者追趕。

       輝瑞：Eucrisa 

       Eucrisa為一種非甾體外用 PDE4 抑制劑，為輝瑞 2016 年斥資 52 億美元收購 Anacor Pharmaceuticals 時(shí)所交易的核心產(chǎn)品，同年獲FDA批準用于治療特應性皮炎 。輝瑞曾一度認為其Eucrisa銷(xiāo)售額峰值有可能達到或超過(guò) 20 億美元。

       然而，萬(wàn)萬(wàn)沒(méi)有想到受到晚于其三個(gè)月獲批的賽諾菲和再生元的抗體注射 Dupixent 壓迫競爭。Dupixent現在被公認為濕疹的首選。而Eucrisa 主要銷(xiāo)售增長(cháng)的窗口正在迅速關(guān)閉。2019 年全年，Eucrisa 的銷(xiāo)售額 僅有1.38 億美元，低于前一年的1.47億美元。

       與此同時(shí)，更多新增競爭對手也在加速瓦解瓜分輝瑞Eucrisa特異性皮炎市場(chǎng)，如剛剛獲FDA批準的首 個(gè)也是唯一一款JAK抑制劑Incyte公司的Opzelura；以及同為 PDE4 抑制劑的 Arcutis Biotherapeutics 的ARQ-151，目前正處于臨床3期。 

       Clovis Oncology:Rubraca 

       Rubraca是一種口服、小分子的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。是繼2014年阿斯利康Lynparza后第二個(gè)在美國上市的PARP抑制劑。FDA曾授予Rubraca優(yōu)先審評和突破性藥物治療的資格認定，同時(shí)還獲得了孤兒藥物的認定。

       分析師曾預計Rubraca 2021 年的銷(xiāo)售額可能達到 6.63 億美元。然而，2021 年上半年，Rubraca 的銷(xiāo)售額僅為 7490 萬(wàn)美元。相比之下，Lynparza 同期的銷(xiāo)售額為 11.3 億美元。

       與此同時(shí)，隨著(zhù)PARP抑制劑市場(chǎng)的快速發(fā)展，Rubraca 的優(yōu)勢在競品默沙東Zejula與阿斯利康Lynparza的光彩中失去了關(guān)注，且在維持治療成為晚期卵巢癌患者的標準療法這一領(lǐng)域已被Zejula和Lynparza搶去先發(fā)優(yōu)勢；此外，還葛蘭素史克和輝瑞研究投資其他 PARP 抑制劑亦正在追隨，后期Rubraca的商業(yè)之路更加困難重重。

       默沙東/輝瑞：Steglatro 

       Steglatro為鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2 (SGLT-2)抑制劑，由默沙東和輝瑞共同開(kāi)發(fā)，于2017年獲FDA批準用于針對通過(guò)運動(dòng)和飲食控制仍血糖不佳的2型糖尿病患者。

       眾所周知，2型糖尿病用藥市場(chǎng)一直是一個(gè)成熟擁擠的賽道，在Steglatro獲批之前，已有強生的 Invokana、阿斯利康的 Farxiga 和勃林格殷格翰以及禮來(lái)的 Jardiance 等其他 SGLT2 治療藥物進(jìn)入市場(chǎng)，并已成熟商業(yè)化。2020 年這些藥品達到了61.5 億美元的總銷(xiāo)售額，而預計2022年銷(xiāo)售10.9 億美元的Steglatro，2020年業(yè)績(jì)卻未被披露，意味著(zhù)不盡如意。

       默沙東和輝瑞試圖通過(guò)價(jià)格競爭脫穎而出，將 Steglatro 及其 Segluromet 組合的定價(jià)定為 8.94 美元/天，而 Jardiance 為 13 美元/天，Farxiga 為 11.57 美元/天，優(yōu)勢并未凸顯。 

       此外，在Vertis CV 試驗中Steglatro 錯過(guò)所有次要終點(diǎn)，該藥物沒(méi)有延長(cháng)心血管死亡或因心力衰竭住院的時(shí)間，也沒(méi)有預防腎 臟問(wèn)題，再次落后強生與阿斯利康等的同類(lèi)產(chǎn)品。

       Amarin：Vascepa  

       Vascepa常被簡(jiǎn)稱(chēng)為魚(yú)油藥，是一種來(lái)自魚(yú)類(lèi)，經(jīng)過(guò)復雜工藝生產(chǎn)的單分子處方產(chǎn)品，由以乙酯形式的ω-3脂肪酸組成（通常叫做EPA），是一種經(jīng)過(guò)FDA認定的新化學(xué)實(shí)體。2012年首 次獲批用于降低甘油三酸酯水平，時(shí)隔7年后，2019年12月獲批降低心血管風(fēng)險。寄希望于迎來(lái)新的業(yè)績(jì)增長(cháng)點(diǎn)。

       但看似轉變性的批準，將成為業(yè)績(jì)新的引擎之后；Vascepa被美國內華達州地區法院裁定其關(guān)鍵專(zhuān)利無(wú)效，盡管Amarin辯稱(chēng)REDUCE-IT臨床研究顯示出的顯著(zhù)療效證明了專(zhuān)利的合理性，然而法院并不買(mǎi)賬。并且隨著(zhù)上訴失敗，Amarin危機四伏，仿制藥也在逼近，總部位于倫敦的 Hikma 推出的 Vascepa 仿制藥已于2020年5月獲FDA批準上市。

       Leerink 分析師估計，到 2023 年，Vascepa 的銷(xiāo)售額可能會(huì )下降 6% 至 22%，具體取決于 Amarin 新戰略的成功以及 Vascepa 將在美國面臨的仿制藥競爭的程度。  

       適應癥擴大遇阻

       市場(chǎng)拓展有限

       盡管上市后，階段性取得客觀(guān)的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)。但是單一的適應癥畢竟市場(chǎng)有限，唯有不斷激發(fā)潛力，拓展新的適應癥方能更受青睞。禮來(lái)的Lartruvo 和Intercept 的Ocaliva 就因擴大適應癥失敗而遭業(yè)績(jì)滑鐵盧。 

       禮來(lái)：Lartruvo  

       Lartruvo是人源IgG1單克隆抗體，對人血小板衍生生長(cháng)因子受體-α (PDGFRα)有較高的靶向親和力。Lartruvo由禮來(lái)開(kāi)發(fā)，于2016年10月獲FDA批準，是40年來(lái)，FDA加速批準的首 個(gè)軟組織肉瘤一線(xiàn)藥物。

       上市后，Lartruvo一直擁有不錯的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，據公開(kāi)數據顯示，在上市的第一年，Lartruvo 的銷(xiāo)售額達到了 2.03億美元。2018 年，銷(xiāo)售額為 3.047 億美元。2019 年，分析師對Lartruvo 的銷(xiāo)售額預測為3.745 億美元。

       然而在一個(gè)代號為ANNOUNCE大型三期臨床試驗中，結果顯示患者使用Lartruvo后可能沒(méi)有任何效果。隨后，FDA 和歐洲藥品管理局鑒于這個(gè)三期臨床試驗數據，建議停止使用Lartruvo；2019年4月，禮來(lái)將其從全球市場(chǎng)撤出，并于同年9月正式向FDA申請撤回Lartruvo。此外，FDA于2020年2月25日撤銷(xiāo)了其批準。等了40年的明星抗癌藥Lartruvo，就這樣黃了。

       Intercept ：Ocaliva  

       Ocaliva（obeticholic acid，OCA）是Intercept開(kāi)發(fā)的一款創(chuàng )新藥物法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑，這是一種人類(lèi)膽汁酸模擬物。于2016年獲FDA加速批準上市，用于原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者。

       然而在擴大適應癥方面，Ocaliva作為唯 一一款獲FDA授予治療伴纖維化NASH突破性藥物資格的實(shí)驗性藥物，在取得III期臨床數據后， FDA多次推遲了對 NASH 藥物的審查，不確定服用該藥后給予患者的益處能抵御風(fēng)險，這讓 Intercept 重新回到了設計階段。

       FDA的拒絕，直接阻斷了Ocaliva的市場(chǎng)拓展，原本被認為至少能達到16億美元、至高能有86億美元的銷(xiāo)售峰值，2020年僅產(chǎn)生了 3.13 億美元的收入。 

       錯誤估計市場(chǎng)

       高昂定價(jià)折戟市場(chǎng)

       藥物開(kāi)發(fā)商常常因未能獲得有利的報銷(xiāo)狀態(tài)或錯誤估計市場(chǎng)對新產(chǎn)品的接受度而陷入困境。藍鳥(niǎo)生物就是典型。由于其昂貴的基因療法 Zynteglo 在歐洲未能獲得覆蓋，它最近從一家商業(yè)公司轉變?yōu)橐患遗R床階段的生物技術(shù)公司。

       藍鳥(niǎo)生物：Zynteglo 

       Zynteglo 是一種旨在治療血液疾病 β-地中海貧血的基因療法，于2019年5月獲EMA附條件批準上市；然為改進(jìn)其藥品規格和制造工藝，藍鳥(niǎo)生物將其上市時(shí)間推遲到2020年；后又遇新冠疫情，首例患者今年2月才注射成功。

       鑒于β地中海貧血和鐮狀細胞病的市場(chǎng)潛力，2019 年初的 Evaluate Pharma 將 Zynteglo 列為年度最有價(jià)值的藥物發(fā)布之一，估計2024年的銷(xiāo)售額為 18.7 億美元。

       然而推出之路阻礙重重。就在Zynteglo首例接種患者注射同月，在Lenti Globin針對鐮刀狀細胞貧血癥(SCD)的臨床研究中，出現了血癌病例；迫使藍鳥(niǎo)暫停了Lenti Globin的臨床研究和Zynteglo的銷(xiāo)售。后經(jīng)數據分析與審評，認為Zynteglo的收益大于風(fēng)險，才于7月Zynteglo重新恢復了在市銷(xiāo)售。

       另外，Zynteglo在歐洲的價(jià)格標簽高達157.5萬(wàn)歐元（約合183萬(wàn)美元），是繼諾華脊髓性肌萎縮癥基因療法Zolgensma之后全球第二貴藥物，高昂的定價(jià)再次引發(fā)爭議。且未能與歐洲政府達成有關(guān)Zynteglo售價(jià)的協(xié)議，導致其公司將其撤出歐盟市場(chǎng)；與此同時(shí)有消息稱(chēng)藍鳥(niǎo)生物也將撤回Zynteglo在英國的上市申請。如此看來(lái)，Zynteglo的推出之路還任重道遠，短期內給予高額的利潤回報是不可能的。

       此外，有分析人士認為如果藍鳥(niǎo)生物降低該療法在歐洲的費用，那么在美國的收費也必須降低，如此一來(lái)，整個(gè)基因療法領(lǐng)域的收費標準也將會(huì )面臨崩潰。這應該是導致Bluebird Bio撤出歐盟市場(chǎng)的重要原因。

       結語(yǔ)

       以上10種只是新藥脫軌眾多絆腳石中的一小部分。尤其是在目前me-too類(lèi)藥品白熱化競爭，first in class和me better面臨著(zhù)巨大挑戰的中國，或許從cost center（成本中心）變成profit center（利潤中心）是每個(gè)開(kāi)發(fā)新藥企業(yè)當務(wù)之急。

       責任編輯：三七